Motivo da discussão:
1- Que esquema antirretroviral poderia ser proposto para resgate?
Caso:
•14
anos, transmissão vertical, encaminhado a infectologia após acompanhamento na pediatria.
•Prontuário ilegível, com falta de várias informações. Dificuldade de resgatar a história de uso de TARV, melhor colhida com a família.
•Fez
uso durante anos de AZT/3TC/LPV/RIT.
•Fez
uso de T20, suspenso devido a efeitos colaterais (equimoses). Obs: tinha CV detectável com uso de T20.
•Chegou no ambulatório em uso de:
TDF/3TC/DRV/RAL/RIT
Relato de boa adesão há pelo menos 6 meses
Carga viral: 286.000 cópias/ml.
•O paciente tem retardo do crescimento e aparenta ter 10-11 anos. História de uso de hormônio do crescimento, imunoglobulinas etc. Má adesão. Já chegou ao serviço com 2 genotipagens.
•Observação: CD4 = 144/mm3
•Condutas:
•Pedido imediato de genotipagem para “novos alvos”. Suspenso RAL imediatamente após a coleta.
•Solicitado teste de tropismo.
Genotipagem 2011 + 2012
•ITRN:
41L / 44A / 67N / 118I / 184V / 208Y / 210W / 211K / 214F / 215Y / 219N
•ITRNN:
98G / 101E / 108I / 181C / 190A
•TR
(outros): 39A / 43E / 64R / 74I / 113N / 123E / 139KT / 178VI / 189I / 200E /
201M / 202V / 203K / 204N / 207E / 223E / 228H / 245E
•Protease:
10I / 13V / 16A / 32I / 33F / 35D / 36I / 46I / 54V / 58E / 62V / 76V / 82I /
84V
•Protease
(outros): 19I / 37N / 63C / 64V / 89I
•Integrase: 138EK / 140S / 148H - RAL e ELV = alta resistência
•T20
= nenhuma mutação detectada.
•Tropismo: vírus com tropismo R5
Caso difícil, mas, felizmente, com resgate possível no presente momento.
ResponderExcluirMuito apropriada a medida de retirar o RAL do esquema assim que verificada a presença de mutações de resistência. Hoje há como conseguir Dolutegravir, inibidor da integrase ativo contra cepas resistentes a RAL (referências ao final deste comentário), através de um programa da GSK/ViiV, chamado Named Patient Program, cujas informações estão acessíveis em http://www.dolutegravir-eap.com/. Esta seria, portanto, uma das drogas que poderíamos usar para o resgate. A segunda droga possível é o maraviroque. Apesar de ter doença de longa data e já ter sido exposto a inúmeros ARV, os estudos mostram que a possibilidade de o vírus permanecer com tropismo para o receptor CCR5 pode ser superior a 50%(referências ao final deste comentário).
Gostaria de dirigir uma pergunta ao Ricardo Diaz: até que ponto o teste de tropismo deste paciente é confiável?
Eu, sem dúvida, incluiria maraviroque no novo esquema, na dose de 150 mg de 12/12 h já que manteria o Darunavir/r, que ainda tem atividade intermediária no caso.
Num primeiro momento deixaria também o TDF + 3TC, e reavaliaria a simplificação do equema num momento de maior segurança quando a resposta virológica e imunológica sustentada.
Antiviral Activity of Dolutegrevir in Subjects With Failure on an Integrase Inhibitor-Based Regimen: Week 24 Phase 3 Results From VIKING-3 (1) Poster
http://www.natap.org/2012/interHIV/InterHIV_05.htm
Antiviral Activity of Dolutegravir in Subjects with Failure on an Integrase Inhibitor-Based Regimen: Week 24 Phase 3 Results from VIKING-3 (2) Oral
http://www.natap.org/2012/interHIV/InterHIV_06.htm
Gulik R M et al. Maraviroc for Previously Treated Patients with R5 HIV-1 Infection.N Engl J med 359;14:1429-41.
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0803152
(ClinicalTrials.gov numbers, NCT00098306
and NCT00098722)
Semana 96
Hardy WD et al.Two-year safety and virologic efficacy of maraviroc in treatment-experienced patients with CCR5-tropic HIV-1 infection: 96-week combined analysis of MOTIVATE 1 and 2.
J Acquir Immune Defic Syndr. 2010 Dec 15;55(5):558-64
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20703158
http://www.iasociety.org/Abstracts/A200722802.aspx
Em tempo: apesar da CV elevada (260000cp/ml) não há razões para acreditar que não estivesse usando a medicação já que, neste caso, o que prevaleceria seria o vírus selvagem e, neste caso, não apareceria mutações de resistência na genotipagem.
ResponderExcluirMuito interessante este tema do tropismo viral em adolescentes com transmissão vertical. Um estudo fase 3 está atualmente sendo conduzido para uso de maraviroque em crianças e adolescentes. Uma das pesquisadoras brasileiras, discutindo o esquema de resgate para estes pacientes comentou que a prevalência de R5 tem sido inesperadamente alta entre os adolescentes. Eu achei este resultado óbvio, já que adolescentes são sobreviventes e forma selecionados, sendo que os que desenvolveram X4 já morreram neste caminho. O racional é:
ResponderExcluir1. É possível que a emergência de X4 seja mais rápida entre os transmitidos verticalmente (Samleerat, J Int AIDS Soc. 2012 Nov 11;15(6):18230.; Neogi U, J Acquir Immune Defic Syndr. 2012 Apr 1;59(4):347-53.). O sistema imune prematuro e que nunca será pleno em decorrência do HIV provavelmente não restringe a emergência da cepa mais patogênica.
2. Mudança de tropismo sem tratamento antirretroviral correlaciona-se progressão acelerada e morte (provavelmente caso das crianças em um passado recente).
3. Nem todas as pessoas vão desenvolver variantes não R5. A história natural mostra entre adultos que algumas que não tiveram mudança de tropismo até 10 anos de infeção não apresentarão mais esta mudança. Um estudo recente entre crianças e adolescentes demonstrou que prevalência de não R5 é alta, mas entre os naives, a mediana de idade para os que tinham R5 era de 11 anos e do X4 era de 7,3 (p=0,03) (Briz et al, Pediatr Infect Dis J. 2012 Oct;31(10):1048-52.).
Não se deve esquecer que teste de tropismo entre os experimentados pode não ser fidedigno na interrupção do tratamento. Entre os pacientes X4 e com resistência, o vírus pode voltar a R5 e selvagem na interrupção (Silva et al, Virology. 2006 Oct 10;354(1):35-47.) Não parece ser o caso desta criança se a geno com resistência for da mesma amostra do teste de tropismo.
Acho especificamente neste caso que deve se tentar um grande número de medicamentos com atividade e não acho que a resposta seja promissora. Isto por se tratar de alta carga viral e por se tratar de um ser que provavelmente nunca teve ou terá o sistema imune plenamente desenvolvido (como o resto de seu corpo e órgãos) pela interferência do HIV. A ajuda dos medicamentos tem que ser mais intensa.
1. Nucs. TDF e 3TC
2. ITRNN: consideraria a atividade residual da etravirina, mesmo com a quantidade grande de mutações.
3. IP- daruna-r
4. Maraviroque, talvez a única até aqui com ação plena.
5. Não daria enfuvirtida pela certeza de resistência e ausência de atividade residual.
6. IIn: Não deverá conseguir dolutegravir pelo acesso expandido por se tratar de criança. Pela mutação 148 deveria usar o dobro da dose de dolutegravir (50 mg de 12/12). O único estudo que eu conheço não está publicado e incluiu 10 adolescentes somente (Hazra R, Viani R, Acosta E, et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of dolutegravir (DTG; S/GSK1349572) in HIV-1-positive adolescents: preliminary analysis from IMPAACT P1093. XIX International AIDS Conference. July 22-27, 2012. Washington, DC. Abstract TUAB0203.) Acho que pode ser discutida a possibilidade de manutenção do RAL. Não está definido se existe atividade residual do RAL, mas minhas conclusões são que sim. O racional para a retirada do RAL é o risco do desenvolvimento da mutação do códon 148 que confere resist cruzada ao dolutegravir, mas esta criança já tem esta mutação!
Em suma, não sou otimista com relação a este resgate e acho que a melhor perspectiva seria reduzir a carga viral aos menores níveis possíveis até acesso a dolutegravir quando esta tiver a idade adequada e lhe for permito uso do dobro da dose.
Ricardo Sobhie Diaz
Ricardo:
ResponderExcluirO acesso ao Dolutegravir está liberado para crianças acima de 12 anos de idade
http://www.dolutegravir-eap.com/portugese-general-information.aspx
"Quem pode participar no PAA de dolutegravir (ING114916) ou NPP (ING115502)?
O dolutegravir está disponível para os adultos que vivem com VIH e que (Nota: Nem todos os critérios de inclusão estão listados):
Sejam do sexo masculino ou feminino, de idade igual ou superior a 12 anos (as doentes do sexo feminino com potencial para engravidar devem utilizar todas as precauções para evitar a gravidez)
Tenham resistência documentada a raltegravir ou elvitegravir
Não sejam capazes de elaborar um regime de terapêutica anti-retroviral de base viável com os medicamentos disponíveis no mercado.
Deste modo não vejo vantagem em fazer RAL ao invés de dolutegravir. É verdade que a atividade estará reduzida, mas melhor que RAL, ainda mais que as outras mutações que tem, além da 148 não são importantes para dolutegravir. O estudo Viking mostrou resposta de 64% nos pacientes com 148 em associação com mais uma mutação para dolutegravir. Enfim, diante de um caso grave, com tão poucas opções, eu tentaria: TDF + 3TC + DRV/R + Dolutegravir + MVQ. Não tenho a mesma impressão que o Ricardo em relação a ação residual de ETV embora os estudos Duet tenham mostrado vantagem em todos os braços da ETV.Ainda por cima seriam mais 4 comprimidos/dia.
http://www.informedhorizons.com/resistance2012/pdf/Presentations/Vavro.pdf)
Dolutegravir 50 mg BID Effective in 11-Day Functional Monotherapy Study in Patients With Integrase Inhibitor Resistance
Source: 2011 Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections*
https://www.clinicaloptions.com/CCO/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202011/From%20Podium%20to%20Practice/Capsules/151LB.aspx?lg=print
RALTEGRAVIR-RESISTANT HIV STAYS SUSCEPTIBLE TO DOLUTEGRAVIR IN LAB
Author: Mark Mascolini
13 November 2012
http://www.iasociety.org/Default.aspx?pageId=5&elementId=14825
Dolutegravir Treatment of HIV Subjects With Raltegravir Resistance: Integrase Resistance
Evolution in Cohort II of the VIKING Study
http://www.natap.org/2012/ResisWksp/ResisWksp_02.htm
Dolutegravir: integrase resistance and the impact of the background regimen
1 December 2012. Related: Antiretrovirals, Conference reports, HIV 11 Glasgow 2012.
http://i-base.info/htb/20657
Informação sobre a liberação do Dolutegravir
ResponderExcluirO Named Patient Program está destinado apenas aos que apresentam resistência ao RAL e, portanto, com a dose 2 X ao dia.
Sendo assim, confirmo a minha opinião de que o resgate deveria ser feito com Dolutegravir + MVQ + DRV/r + TDF + 3TC
Gente: eu não percebi que o paciente já estava usando há quase dois meses:
ResponderExcluir3TC/TDF – melhor base ITRN
ETV – efeito residual
DRV/RIT – melhor IP
MRV – Tropismo 100% R5
Neste caso,na minha opinião não deveria mexer no esquema até chegar o Dolutegravir. Já poderia ser solicitada outra CV e CD4 já que está com mais de 6 semanas do novo esquema.
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