Motivo da discussão:
1- Objetivo da TARV.
2- Complicações de tratamento.
3- Montar um esquema de resgate.
Caso:
Paciente do sexo masculino, 42 anos, procurou dermatologista para tratamento estético de lipodistrofia. Procurou a opinião de um segundo infectologista com a seguinte história:
TARV há 10 anos. Nunca teve CV indetectável.
Nos últimos 2 anos em uso de TDF + d4T + SQV/r .
Julho/10: CV=55.515 (4,74log); CD4=130 (10%).
História de uso de ARV: Já fez vários esquemas, mas, não se lembra o nome das drogas.
Genotipagem em 15/07/10
Vírus Subtipo B
Mutações no gen da Protease
Principais: L24I, G48V, V82A.
Secundárias: L10I, T74S.
Outras mutações/polimorfismos: : I15V, G17D, G52G/S, I62V, L63P, I64V, V77I.
Mutações no gen da Transcriptase Reversa
MutaçõesAssociadas a ITRN: D67N, T69N/T, K70R, T215F, K219E.
Mutações Associadas a INNRT: V179D/E, Y181I.
Outras mutações/polimorfismos: E28E/G, E29E/G, S48S/T, K49R, V60I/V, K122E,
I135T, D177E, T200A, F214L, V245M.
Algorítmo RENAGENO:
3TC, ABC- intermediário
AZT+3tc / TDF+3TC- não se aplica
AZT, d4T, ddI, EFV, ETV, NVP- resistente
ATV, FPV - intermediário
ATV/r, DRV/r, FPV/r, LPV/r, TPV/r- sensível
IDV, IDV/r, NFV, RTV, SQV, SQV.r- resistente
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Tania
ResponderExcluirEu sou "curta e grossa "
Resgate
TDF , 3TC , RAL , ATVr
(Apesar da via mutacional ser a pior para TDF , TDF e Lamivudina devem estar no resgate , pois selecionam mutação com impacto no fitness viral.
O cara não é aderente , não foi a NVP no passado. Como tem a 181 , deve ter tomado NVP . O que também prejudica o resgate com Etravirina .
Então , com muito trabalho de adesão sugiro este esquema por estas razões e algumas que eu devo ter esquecido ...rss
Lucy
Concordo, o paciente usa os ITRN, mas não usa os IP (também SQV/R é dose...rs). Pensando nisso talvez tentasse TDF+3TC+ATV/R+RAL, pensando num esquema duradouro, eficaz e com pouco efeitos colaterais para um paciente com história de má adesão.
ResponderExcluirFlavio P Bustorff
Oi Tania,
ResponderExcluirAntes de sugerir um esquema, gostaria de saber se voce tem os seguintes dados:
1)Ha outros sinais de lipodistrofia ou apenas lipoatrofia facial?
2)Como esta o perfil metabolico?
3)Ha relato de tabagismo, obesidade ou algum outro fator de risco cardiovascular?
Eh so pra "clarear" um pouco mais as minhas ideias, rs...
Isabella
Tania
ResponderExcluirLendo isto (abaixo) , não sei se fiz bem em aconselhar RAl c ATV p o caso do blog , talvez seja melhor FAmp talvez
bj
Lucy
Subject: Exposure-Related Effects of Atazanavir on the Pharmacokinetics of Raltegravir in HIV-1-Infected Patients
Exposure-Related Effects of Atazanavir on the Pharmacokinetics of Raltegravir in HIV-1-Infected Patients
Cattaneo D, Ripamonti D, Baldelli S, Cozzi V, Conti F, Clementi E; Therapeutic Drug Monitoring (Oct 2010)
Raltegravir (RAL) is primarily metabolized by uridine diphosphate-glucorunosyl transferase 1A1 (UGT1A1). Atazanavir (ATV), a strong inhibitor of UGT1A1, has been shown to increase plasma concentrations of RAL by approximately 50% in healthy volunteers. However, the extent of this interaction has not been studied in HIV-infected patients. A pharmacokinetic study was performed in 22 HIV-infected adults treated with 400 mg RAL plus 300 mg ATV 300 twice a day. Both drugs showed high pharmacokinetic variability (RAL AUC0-12 7649 ± 4862 ng*h/mL; ATV AUC0-12 = 19237 ± 13136 ng*h/mL). Notably, RAL trough concentrations were significantly higher compared with those measured in HIV subjects (n = 24) on RAL plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors (506 ± 411 versus 177 ± 262 ng/mL, P<0.01). A significant correlation was found between RAL and ATV area under the curve (AUC) (r = 0.611, P = 0.005). Notably, patients with ATV AUC0-12 above the mean or with concentrations exceeding the half maximal inhibitory concentration for UGT1A1 had twofold higher RAL AUCs compared with patients with lower ATV exposure. Coadministration of ATV significantly increased plasma concentrations of RAL, especially in HIV-1-infected patients exposed to high concentrations of the protease inhibitor. This pharmacokinetic drug interaction could be handled by routine measurements of ATV trough concentrations and by the assessment of plasma RAL concentrations 2 to 3 hours after the morning drug intake.
Isabella:
ResponderExcluirPedi ao dono do caso estas informações e estou aguardando a resposta mas, vamos ver umas coisas:
O obejtivo da TARV é supressão virológica completa. Não entendo porque ficou 10 anos com CV detectável. Será que foi tudo por causa da paciente?
É homem e tem 42 anos (faixa etária de risco para do IAM). A lipoatrofia está relacionado a uso de ITRN.Eles inibem a gama polimerase que é responsável pela replicação do DNA mitocondrial e com isso há redução do DNAmt.Os estudos GS 903 e 934 mostraram resultados favoráveis quando se usa TDF.
ITRN (ppte estavudina)também são relacionados ao desenvolvimento de dislipidemia e IP também. Aumento de triglicerídeos também está relacionado a lipoatrofia.
Dislipidemia está intimamente relacionado a maior risco de doença cardiovascular.
Pensando no caso, paciente tratado há mais de 10 anos e com liipatrofia que está necessitando de preenchimento tem grande chance de ter usado d4T, entre outros ITRN. Então é melhor pensarmos que esta pessoa tem risco cardiovascular elevado. Do ponto de vista de perfil favorável para lipatrofia e dislipidemia, ABC seria uma opção, mas, neste caso, está muito comprometido.
Os outros fatores de risco para doença cardiovascular não vão fazer muita diferença na composição do novo esquema mas são de grande importância na abordagem do paciente.
Gostaria de saber, do colega que enviou o caso, se checou adesão.
Apostar em adesão deficiente como única causa para falha é complicado. Tem poucas mutações na protease mas esta há, pelo menos 2 anos. com SQV/r. As mutações que apareceram foram L24I, G48V, V82A, L10I, T74S.
As seguintes mutações são selecioandas pelo SQV: L10I/ R/V, G48V, I54V/L, A71V/T, V77I, V82A, I84V e L90M e estas são as PRAM: L33I/F/V, V82A/F/S/T, I84V e L90M.
É provável que tenha outras mutações arquivadas para IP. Acho arriscado usar ATV/r que tem uma barreira genética menor. No caso ainda temos que pensar no que a Lucy comentou- potencial interação de ATV com RAL. Talvez a opcão seja escolher o IP de maior barreira genética para compor o esquema.
Agora chega de falar. Você vai terminar seu raciocínio.
Sugiro uma olhada nas referências abaixo.
Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naïve patients: a 3-year randomized trial. JAMA. 2004;292:191-201.
Cassetti I, Madruga JVR, Suleiman JMAH, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF (TDF) in combination with lamivudine (3TC) and efavirenz (EFV) through 5 years in antiretroviral-naive patients. Program and abstracts of the 8th International Workshop on Adverse Drug Reaction and Lipodystrophy in HIV; September 24-26, 2006; San Francisco, California. Abstract 82.
Pozniak AL, Gallant JE, DeJesus E, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic, immunologic, and morphologic changes: a 96-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr. Electronic publication; October 30, 2006.
Galli M, Cozzi-Lepri A, Ridolfo AL, et al. Triglyceride level predicts lipoatrophy in patients receiving antiretroviral therapy. Program and abstracts of the 10th European AIDS Conference; November 17-20, 2005; Dublin, Ireland. Abstract PS5/1.
Noor M, Dezii C, McLaren C, et al. Baseline triglyceride levels predict development of lipoatrophy in patients treated with stavudine extended-release/prolonged-release capsules or stavudine immediate-release. Program and abstracts of the 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 8-11, 2004; San Francisco, California. Abstract 722.
Respostas as perguntas feitas.
ResponderExcluir-lipoatrofia bem discreta de face, m. inferiores e r. glútea
-magro, não fuma, não faz exercícios regularmente (só caminha)
-julho/10: aumento somente de triglicerídeos (298); LDL 66; HDL 33 - sem rmedicação específica
-tomava corretamente os ARV, mas fez diversos esquemas inadequados.
Agora vamos lá, pessoal. Resgate. Concordam com a proposta da Lucy, que ficou TDF + 3TC + FPV/r + RAL ou do Flávio, TDF + 3TC + ATV/r + RAL?
Oi Tânia!
ResponderExcluirAgradeça (por mim) ao dono do caso pelas respostas. Até esqueci de perguntar, mas acredito que o paciente tenha função renal normal, já que não foi citada nenhuma alteração... Sei que o foco da discussão é no resgate, mas gosto de ter uma visão global do indivíduo.
Inicialmente, também me perguntei se essa falha terapêutica foi apenas em decorrência da má adesão do paciente. Sei que realmente era difícil para os nossos pacientes fazerem uso de esquemas “complexos” no passado, com grande número de comprimidos e baixa tolerabilidade. Mas temos vários exemplos de pacientes que, apesar disso, tomaram direitinho, e mesmo assim, desenvolveram mutações de resistência. É aquela história da terapia sequencial, onde associando-se gradativamente os novos agentes que iam surgindo ao esquema já em uso, levava-se à seleção de cepas multirresistentes. Parece que foi o caso deste paciente, pelo que entendi no seu último comentário. E aí é que entra a coparticipação do médico na falha terapêutica, pois é difícil entender como este paciente permaneceu até a atualidade com este esquema, que evidencia uma falha tão importante, além do acúmulo de efeitos adversos...
Só queria lembrar que a “síndrome” de lipodistrofia também é manifestação decorrente da própria infecção pelo HIV, ocorrendo em pessoas que ainda não fazem uso de TARV, apesar de estar principalmente associada ao uso dos ARV, e especialmente dos ITRN, como você já citou. Como o paciente apresenta “apenas” lipoatrofia discreta, além de hipertrigliceridemia, e não tem distúrbios no metabolismo da glicose ou sinais de lipohipertrofia, essa parte será mais facilmente manejada. Basta fazer o preenchimento facial e tomar fibrato. Como é homem, um pouquinho de bumbum a mais ou a menos, não vai fazer tanta diferença assim, rs... Mas e se fosse uma mulher? Eu acho que não há mais espaço para o d4T nos dias de hoje. Já está mais do que comprovado que essa droga é a que mais causa eventos do tipo acidose láctica, lipodistrofia e neuropatia periférica. Além do que, do ponto de vista de resgate, também não é uma boa droga, e no caso deste paciente, acredito que não há vantagem nessa associação de d4T+TDF.
Continuando...
ResponderExcluirSenti falta da 184V, mas ela deve estar por aí, bem escondidinha. Tem anos que não toma o 3TC... O paciente fez a via mutacional da TAM 2 (D67N, T69N/T, K70R, T215F, K219E), que é a menos pior para o TDF (não leva à resistência cruzada), e como muito provavelmente tem a 184V, se associarmos o 3TC com o TDF, teremos sensibilidade (atividade) com essa combinação. Pode ser que também haja mais mutações arquivadas para IP, que tenham sido selecionadas no passado por RTV, IDV ou NFV. Eu fico com receio dessas genos “boazinhas” que recebo às vezes. É estranho que alguém que faz TARV há 10 anos, que nunca teve CV suprimida, que já usou diversos esquemas, tenha apenas essas mutações. Eu desconfio sempre, rs. De forma que, mesmo essa geno mostrando sensibilidade para ATV/r, LPV/r e FPV/r, faltam apenas 1 ou 2 mutações para que estas drogas passem de sensíveis para intermediárias. Como disse, se houver mais mutações arquivadas, estaremos diante de uma falsa sensibilidade, digamos assim. No meu ponto de vista, a única droga que esta realmente e plenamente sensível, é o DRV/r. Posso até estar pecando por excesso, mas prefiro optar por um esquema com 2 drogas plenamente ativas, onde tenho certeza que será eficaz e duradouro. Por isso, concordo em associar uma droga nova, de uma classe nova, com sensibilidade plena. Não podemos usar a ETV, e entre RAL e ENF, opto pelo RAL, por razões que acredito não precisar comentar nesse momento. Então, finalizando, sugiro um esquema de resgate “clássico” (como diz uma amiga minha) com TDF+3TC+DRV/+RAL.
Só mais uma coisinha: pergunte ao dono do caso, por favor, o que ele acha de fazer, ou se foi feito, teste de tropismo viral.
Ufa, acabei!
Beijo e até!
Alguém tem mais a acrescentar aos comentários? Isabella, adorei.
ResponderExcluirConcordo com o seu esquema de resgate. Era o que eu faria.
Em tempo: O paciente colheu sangue para teste de tropismo, mas ainda está sem o resultado. Acabo de saber que está em 20 dias com o esquema proposto peloa Isabella, TDF+ 3TC + DRV/r + RAL, com ótima tolerância. Assim que tiver o resultado do tropismo, aviso.
ResponderExcluirBoa discussão.
ResponderExcluirTania Reuter
gostaria de informar que a carga viral após 2 meses foi indetectável e a felicidade do paciente é indescritível porque nunca havia visto esse resultado. O Teste de tropismo foi positivo (ccr5), mas considerando-se que o DRV/r está com sensibilidade plena, não associarei outra classe, além do raltegravir, já em uso. Fará nova CV após 2-3 meses.
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