Caso 98- Gênero masculino, 47 anos, elevado perfil de resistência
Motivo da discussão:
Qual o melhor esquema de resgate para este paciente?
Anti HIV+1997.
Neurotoxoplasmose e neurocriptococose em 2005
Em 2009 desenvolveu diabetes mellitus tipo II, bem controlada com metformina.
Utilizou vários esquemas antirretrovirais (ARV), conforme descrito
AZT/ddC: Out/1998 - Jul/1999
d4T/ddI/NVP: Jul/1999 – Jun/2003
AZT/LAMIVUDINA(3TC)/EFV: Jun/2003 – Jul/2005
ABANDONO DE TRATAMENTO: Jul/2005 – Fev/2006
Retorna em 2006, sem uso de ARV, com CD4 de 59 cels/mm3 e carga viral (CV) de 1020 cp/ml.
Reiniciado tratamento com AZT/3TC e atazanavir 400 mg/dia e paciente apresentou a seguinte evolução:
04/2006 CD4 69/mm3 CV <400 font="" nbsp="">
08/2006 CD4 167/mm3 CV 456 cp/ml (2,6log)
11/2006 CD4 137/mm3 CV 880 cp/ml (2,9log)
09/2007 CD4 80/mm3 CV 72627 cp/ml (4,8log) 11/2007
troca para AZT/3TC/TDF/LPV/r (sem genotipagem)
troca para AZT/3TC/TDF/LPV/r (sem genotipagem)
09/2008 CD4 96/mm3 CV 15260 cp/ml(4,2log) Solicitada genotipagem
A genotipagem realizada em 01/2009, apresenta o seguinte perfil mutacional: 67N, 69N, 70R, 118N, 184V, 208Y, 215F, 103N, 108I, 181C, 10R, 13V, 15V, 20R, 32I, 33F, 36I, 47V, 54M, 60E, 71V, 73S, 77I.
Neste momento o esquema de resgate prescrito foi com 3TC/TDF/LPVr/ATV/enfuvirtida (ENF)/RALTEGRAVIR, com resposta virológica insatisfatória, mas boa recuperação de CD4, conforme abaixo:
02/2009 CD4 96/mm3 CV 16157cp/ml (4,2log) 3TC + TDF + LPV+ATV+T20+ENF+RAL
06/2009 CD4 333/mme CV <50 font="" nbsp="">
09/2009 CD4 357/mm3 CV 808 cp/ml(2,9log)
11/2009 CD4 386/mm3 CV 14059 cp/ml (4,2log)
Suspenso ATV/enfuvirtida e raltegravir e solicitado nova genotipagem
02/2009 CD4 96/mm3 CV 16157cp/ml (4,2log) 3TC + TDF + LPV+ATV+T20+ENF+RAL
06/2009 CD4 333/mme CV <50 font="" nbsp="">
09/2009 CD4 357/mm3 CV 808 cp/ml(2,9log)
11/2009 CD4 386/mm3 CV 14059 cp/ml (4,2log)
Suspenso ATV/enfuvirtida e raltegravir e solicitado nova genotipagem
O que esperar como resultado nesta genotipagem?
Estou eu aqui de novo, Tânia! Este blog é bom, porque me exercito, já que estou longe da academia.
ResponderExcluirBem, minha opinião sobre este caso: Paciente já não é tão jovem, sexo masculino. Acho importante pensar na saúde dos ossos desse paciente.
Analisando a sua genotipagem, baixo nível de resistência ao tenofovir (lembrar da presença de M184V), extensa resistência aos NNTI (exceto etravirina, cuja única mutação de peso foi 181 C) e extensa resistência aos inibidores de protease, com quatro mutações para darunavir (POWER), entretanto sem as mutações mais pesadas para o atazanavir (50L, 84V e 88S). Exposto há 6 meses à enfuvirtida, com presença de viremia, e ao raltegravir, em esquema contendo tenofovir e atazanavir.
Algumas considerações: Acho que ainda é possível utilizar tenofovir, em associação à lamivudina. O problema é a saúde óssea desse paciente, que deve ser investigada.
Com relação ao NNTI, temos a mutação 181C, que confere algum peso à etravirina, mas de maneira alguma inviabiliza seu uso. O único cuidado que devemos ter é que o paciente não estava utilizando NNTI, quando a genotipagem foi realizada. Ainda assim etravirina é uma opção para esse paciente.
Exposto à enfuvirtida, com viremia mantida por 6 meses, acredito que já existe resistência.
Exposto ao raltegravir durante 6 meses, porém viremia baixa e com a ajuda de outras drogas.
Acho importante a genotipagem da integrase. Acredito que não haverá resistência ao raltegravir, já que houve exposição por curto período, com a ajuda de outras drogas com algum grau de atividade contra o vírus. Se não for possível utilizar o raltegravir, ainda temos a possibilidade do dolutegravir.
O teste de tropismo CCR5 é importante, para definir se ainda é possível a utilização do maraviroque.
Precisamos de idealmente três drogas plenamente ativas. Não sendo possível, duas.
Não temos nenhum inibidor de transcriptase reversa e inibidor de protease plenamente ativos. Também não sabemos por quanto tempo poderemos utilizar o tenofovir. A única maneira é pesquisar outras classes: (1) Possibilidade de manter o raltegravir? Acredito que sim. (2) Possibilidade de se utilizar o maraviroque ? Temos que ver. (3) Acredito que o melhor inibidor de protease foi e continuará sendo o atazanavir. (4) Acredito que a etravirina possa compor o esquema também.
Bem, é isso que estou aguardando desta última genotipagem.
Obrigado!
Carlos:
ResponderExcluirObrigada pelo seu comentário.
Em homenagem a ele, antes de dar continuidade ao caso, vou comentar seus comentários.
Concordo em que precisa ter uma avaliação cuidadosa da DMO. Talvez seja um ótimo candidato a esquema sem ITRN.
Não concordo com você que tem baixo risco de resistência a RAL. É medicamento de baixa barreira genética. Fevereiro a novembro, não indetectou. Deve ter mutação para integrase. De qualquer modo, mandou bem quando disse ser necessária genotipagem da integrase
Concordo plenamente com o teste de tropismo.
A nova genotipagem apresentava perfil mutacional semelhante, com resistência a todos os ITRNN e IP, mantendo tenofovir sensível. Por dificuldades técnicas não foi possível a análise da integrase, envelope e tropismo.
ResponderExcluirMantido esquema com 3TC/tenofovir/darunavir/ritonavir/enfuvirtida e
raltegravir, sem resposta virológica.
Em 11/2011 foi possível a genotipagem da integrase, evidenciado presença das mutações N155H, V151I, G163QR,
Teste de tropismo evidenciou presença de cepas X4.
E agora? O que fazer?
Mandei o PDF do artigo para o grupo por email
ResponderExcluirJ Antimicrob Chemother 2015; 70: 926–929
doi:10.1093/jac/dku439 Advance Access publication 10 November 2014
High frequency of dolutegravir resistance in patients failing
a raltegravir-containing salvage regimen
Jaqueline de Souza Cavalcanti1, Joa˜o Leandro de Paula Ferreira1, Paula Morena de Souza Guimara˜es1,
Jose Ernesto Vidal2 and Luis Fernando de Macedo Brigido1*
Boa noite a todos.
ResponderExcluirGostaria de acrescentar alguns pontos na discussão:
1 - Já vi pacientes como esse apresentarem resistência ao raltegravir e/ou enfuvirtida em pouco tempo. Se a situação imunológica permitir, uma opção ao pedir a genotipagem é já decidir que o esquema será trocado e solicitar ao paciente que logo após a coleta do exame interrompa o uso do raltegravir e da enfuvirtida e aguarde o resultado do exame apenas com IP e análogos. Com isso evitaria o acúmulo de resistência nos meses que podem se passar até o retorno. Na medicina privada é mais fácil a questão da demora. Com relação a resistência ao raltegravir, preocupa o acúmulo de mutações porque pode comprometer o dolutegravir no futuro.
2 - Com relação a etravirina, o paciente usou 2 anos (2003-2005) de esquema com NNRTI na presença de viremia. Só fez a geno bem depois de forma que talvez haja um pouco mais de resistência do que só a 181C.
Eu pensaria em um esquema sem NRTI. Talvez darunavir/r + dolutegravir + etravirina. Seria 1/2 IP, 1/2 etravirina e dolutegravir inteiro pelo perfil da integrase.
Com relação as mutações da integrase, a 155 mantém o perfil de sensibilidade do dolutegravir. Associação da 148 + uma é a pior combinação.
Tânia, ficou uma dúvida: na genotipagem de 2011 tinha resistência a enfuvirtida? Vi um paciente que tomou quase um ano com viremia e teve a sorte de manter a droga sensível. Nesse paciente eu considerei que tinha resistência na última geno.
Abraço a todos.
Rodrigo Lins
Rodrigo:
ResponderExcluirEu perguntei ao médico assistente, mas pelo que entendi não foi feita a geno para T20.
Vou enviar para vocês o sumário do DUET acessado em
ResponderExcluirhttp://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202008/Experienced/Capsules/791.aspx
Confirmado: Não foi feita a genotipagem de T20.
ResponderExcluirEm 8/2013 prescrito 3TC/Etravirina (ETV)/DRV/RTV/Dolutegravir. Neste esquema só havia dolutegravir como medicamento ativo, foi mantido etravirina e darunavir, contando com atividade residual destes medicamentos. Tenofovir não foi prescrito, pois paciente já apresentava proteinúria. Evoluiu de forma satisfatória com controle virológico.
A atividade do dolutegravir em pacientes com uso prévio de antirretrovirais e com resistência documentada tanto na integrase, quanto nas outras classes foi bem documentada no estudo VIKING 3.
ResponderExcluirVIKING 3 foi um estudo de fase III, aberto, com um único grupo de tratamento, em pacientes experimentados a ARV e com resistência, incluindo uso prévio de raltegravir ou elvitegravir, com histórico de falha e com resistência na integrase. Neste estudo foram incluídos 183 pacientes, sendo que 73% tinham mutações de resistência na integrase no inicio do protocolo e 27% tinham documentação histórica desta resistência. Além disso, 79%, 70% e 75% dos indivíduos tinham vírus resistentes a dois ou mais inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRN), um ou mais ITRNN e dois ou mais IP. 62% tinham vírus com tropismo ao receptor CXCR4, impossibilitando o uso de maraviroque. Ao final de 24 semanas, 69% tinham CV inferior a 50 cópias/ml, sendo que esta resposta foi rápida, com 59% e 61% já atingindo estes níveis nas semanas 4 e 8 respectivamente. Em análise de 48 semanas , 63% dos indivíduos mantinham CV <50 cópias/ml.
Em análise multivariada, a presença de CV basal elevada e ter a mutação no códon Q184 associada a mais duas mutações foram fatores preditivos de baixa resposta ao dolutegravir.
O paciente deste caso clínico apresentava mutação no códon N155, o que, neste estudo proporcionou 88% de resposta em 24 semanas.
Uma análise brasileira, recentemente publicada (J Antimicrob Chemother 2015, 70:926-929), verificou amostras de 92 indivíduos infectados pelo HIV com falência virológica com duas ou mais cargas virais superiores a 50 cópias / mL após 6 meses de tratamento) utilizando raltegravir com terapia otimizada. Foram sequenciados e avaliados de acordo com o algoritmo de resistência do Banco de Dados da Universidade de Stanford. Entre os 92 pacientes analisados, 32 (35%) apresentaram resistência a dolutegravir , na maioria dos casos associados à combinação de Q148H / R / K com mutações G140S / A .
Importante salientar que se há falha em esquema contendo raltegravir deve ser solicitado teste de resistência assim que detectada a falha, a fim de evitar o acúmulo de mutações que possam levar a falha ao dolutegravir, visto que o vírus pode apresentar inicialmente mutações nos códons N155 e Y143, e posteriormente progredirem para Q148.
Simone Tenore
Recomendação de leitura
ResponderExcluirRaffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, et al. Once-daily dolutegravir versu raltegravir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection: 48 week results from the randomised, double-blind, non-inferiority SPRING-2 study. Lancet 2013; 381:735–743.
2. Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, et al. Dolutegravir versus raltegravir in antiretroviral- experienced, integrase-inhibitor-naive adults with HIV: week 48 results from the randomised, double- blind, non-inferiority SAILING study. Lancet 2013; 382:700–708.
3. Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, et al. Dolutegravir plus abacavir–lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013; 369:1807–1818.
4. Castagna A, Maggiolo F, Penco G, et al. Dolutegravir in antiretroviral-experienced patients with raltegravir- and/or elvitegravir-resistant HIV-1: 24-week results of the phase III VIKING-3 study. J Infect Dis 2014; 210:354–362.
5. Vavro C, Huang J, Avatapally C, et al. Durable efficacy and limited Integrase resistance in subjects receiving Dolutegravir after failing a prior INI regimen: Week 48 results from VIKING-3. Abstract O_10; 12th European Workshop on HIV & Hepatitis Treatment Strategies & Antiviral Drug Resistance 26 - 28 March 2014, Barcelona, Spain.
6. Cavalcanti JS, Ferreira JLP, Guimarães PMS, Vidal JE, Brigido LFM. High frequency of dolutegravir resistance in patients failing a raltegravir-containing salvage regimen. J Antimicrob Chemother 2015, 70:926-929
7. Miller M, Danovich R, Fransen S, et al. Analysis of resistance to the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir: results from the Benchmrk 1 and 2. 48th Annual International Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). October 25-28, 2008. Washington, DC. Abstract H-898.
Simone Tenore
Olá pessoal:
ResponderExcluirJá enviei todos os PDF dos artigos para vocês por email.
Quero fechar este trazendo para todos uma reflexão importante. Hoje o dolutegravir está registrado pela ANVISA e já disponível no programa de SP porque lá existe uma câmara técnica que recomendou a sua compra e a secretaria de saúde o fez, como sempre. SP está sempre na vanguarda e merece os parabéns por isso. Este paciente só poderia ser resgatado com Dolutegravir. O que seria dele se não conseguisse entrar num programa de uso compassivo ou não fosse morador de São Paulo. O Dolutegravir é, sem sombra de dúvida o medicamento de maior potência desenvolvido até o momento e o único que demonstrou superioridade sobre outros ARV, conforme demonstrado em seus estudos de registro. Não é por acaso que foi incorporado com velocidade relâmpago, como esquema de primeira linha, na maioria das guias de tratamento do mundo.
Hoje revi uma aula maravilhosa que assisti do Dr. Juvêncio e copio abaixo um dos seus slides para que reflitamos:
Existe conflito entre a
Lei e a Ética?Art. 2° - O alvo de toda a atenção do médico é a saúde do ser humano, em benefício da qual deverá agir com o máximo de zelo e o melhor de sua capacidade profissional. (1)
Art. 16° - Nenhuma disposição estatutária ou regimental de hospital, ou instituição pública, ou privada poderá limitar a escolha, por parte do médico, dos meios a serem postos em prática para o estabelecimento do diagnóstico e para a execução do tratamento, salvo quando em benefício do paciente. (1)
Todos os portadores do HIV e doentes de Aids têm o direito de receber gratuitamente, do Sistema Único de Saúde (SUS), toda a medicação necessária para o tratamento, cabendo ao Ministério da Saúde padronizar os medicamentos a serem utilizados em cada estágio evolutivo da infecção e da doença, para orientar a compra dos remédios pelo SUS.
A padronização de terapias deverá ser revista e republicada anualmente, ou sempre que se fizer necessário, para se adequar ao conhecimento atualizado e à disponibilidade de novos medicamentos no mercado. É bom lembrar que mesmo os portadores de HIV/Aids não provenientes de serviços públicos de saúde têm acesso ao tratamento gratuito. (2)
Art. 21 - Indicar o procedimento adequado ao paciente, observadas as práticas reconhecidamente aceitas e respeitando as normas legais vigentes no País. (1)
1) Código de Ética Médica - Resolução CFM no. 1.246/88
(2)Lei nº 9.313, de 13/11/1996 - Resolução SES - São Paulo S-589 de 18/01/1994
Em tempo: Este paciente em 03/2015 estava com CV indetectável e CD4 563/mm3.
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