Motivo da discussão:
1- Como interpretar os resultados de
Genotipagem para N(t)RTI, NNRTI e IP quanto ao melhor esquema de resgate, com
base nas diferentes interpretações dos principais algoritmos utilizados
(RENAGENO x STANFORD);
2- Discutir as possíveis interações
entre NNRTI e IP e RAL e IP.
Caso Clínico:
Suponha
que você seja um Médico de Referência em Genotipagem (MRG) e tenha recebido um
resultado de uma paciente do sexo feminino com 52 anos de idade, anti-HIV+
desde 1999 (sem resultado de nadir de CD4+ ou detalhes da história médica).
Histórico
de TARV:
- Jul/1999 a Mar/2003: AZT + ddI à
mantendo CV elevada
- Mar/2003 a 2007: AZT + ddI +
NFV
- 2007: AZT/3TC + TDF + LPV/r à
Esquema Atual
Último CD4+: 504/mm³ (24.7%);
Penúltimo: 401/mm³ (21.2%)
Última CV: 9.006 cp/ml (3.75
log); CV imediatamente anterior ao esquema atual: 8.398 cp/ml (3.92 log); CV
mais baixa durante o esquema ARV atual: 132 cp/ml (2.12 log)
Não
há dados quanto ao uso de medicações concomitantes (anti-hipertensivos,
hipoglicemiantes, hipolipemiantes etc).
Como
você orientaria o esquema ARV de resgate desta paciente? Considerando que sua
CV atual é a mesma da pré-tratamento com o esquema vigente (possibilidade da
paciente não estar tomando os ARV), você acha que neste momento valeria apenas
reforçar e acompanhar a adesão, sem alterar a TARV em uso? Por quê?
Postado agora, 23/09/12, a interpretação da resistência pelos algoritmos da Renageno e Stanford
Sim, eu acredito que um reforço na adesão e acompanhamento por pelo menos 6 semanas deveriam ser o próximo passo, uma vez que se o problema é o pequeno comprometimento com o tratamento farmacológico, qualquer esquema introduzido será fadado ao fracasso pelo acúmulo de mutações de resitência. Depois desse pequeno período, repetir CV e mudar o esquema vigente, segundo a GENOTIPAGEM.
ResponderExcluirMaria Cristina Gama
Concordo com a Maria Cristina. É provável que esta paciente não esteja usando ou usando incorretamente a medicação. Propor ao médico que converse seriamente sobre o problema de não estar usando corretamente a medicação até para avaliar um esquema de resgate, caso esteja em falha seria bem adequado. O problema é que, nem sempre isso é possível. Há pacientes que não toleram uma determinada medicação e omitem do médico por motivos variados. Recentemente vi um caso no qual a paciente, em tratamento extermamente agressivo para um câncer ginecológico, vinha com CV detectáveis, na casa de 1000 a 5000 cópias. Fez uma genotipagem num destes momento e só o que tinha eram polimorfismos. Afirmava categoriamente que usava corretamente a medicação. Jamais se queixou de problemas com os medicamentos. Era justo atribuir a elevação da CV e o CD4 baixo ao câncer e até a QT. Num dado momento sua CV vei superior a 38000cp/ml. Inquerida, reafirmou o uso regular da medicação. A nova genotipagem nada mostrou de diferente além dos polimorfismos. Desta vez, diante da afirmação de que o exame mostrou que não estava usando medicação, confirmou que sentia-se muito mal com a mesma, tinha náuseas, cefaléia e mal estar geral. Com 70 de CD4 e dizendo que não conseguia usar o esquema que vinha usando, nada restou se não alterá-lo para um esquema mais simples, o mais parecido possível em termos de classe e de drogas e prescrever para ver o que acontece. Está sendo procurada semanalmente para saber como está indo com a medicação nova.
ResponderExcluirNão dá para acreditar, a princípio, que não tenha mutação de resistência a NUC já que usou dupla de NUC e NUC com NFV sem sucesso. Se em algum momento usou medicação, pelo menos tem 184V arquivada e alguma TAM.
ResponderExcluirAgora vamos supor que a genotipagem já tenha vindo cheia de mutações de resistência. É virgem de ITRNN, que bom.
EFV com com FPV/r só na dose de 1400/200. Não dá para fazer com 100mg de RTV. Se for administrar FPV em dose única diária, o RTV tem que ser aumentado para 300 mg o que não é vantagem nenhuma para o paciente.
Com LPV/r já estamos bem habituados- se usar com EFV tem que usar e cp de 12/12h.
FPV com RAL- há bastante controversia, mas FPV pode resuzir os níveis de RAL e é necessário monitoramento.
ATV aumenta os níveis de RAL, mas não é recomendado ajuste de doses. è preciso ter cuidado porque não há estudos de segurança concluídos desta associação.
EFV reduz a AUC e a C Max do RAL em 36% e em 21% a Cmin. O efeito sobre o EFV não é estudado. Não está indicada modificação de dose do RAL, mas é necessário muita atenção, apesar de não haver recomendação de ajuste de dose do RAL.
EFV + DRV/r pode ser usado nas doses que dispomos aqui no Brasil 600/100 2 x dia. Pode haver aumento das concentrações do EFV e será necessário monitoramento dos efeitos tóxicos para o SNC.
Mais palpites só depois que eu sober o resto do caso
Então: podia estar usando de forma incorreta, mas estava usando a medicação sim. A genotipagem (figura que coloquei agora junto com a publicação do caso, mostrou que tem 41L,44D, 67N, 184C, 210W, 215Y e 10V, 71I 54S e 90M. Apresenta elevado grau de resistência aos NUCS, havendo pequenas diferenças nas interpretações dos dois algoritmos, RENAGENO e Stanford.De qualquer modo, a meu ver, só o que dava para tentar era TDF+3TC. Não tem resistência para NNRTI, como esperado, já que não usou nenhum medicamento desta classe de drogas. Tem CD4 elevado o que torna maior o risco de toxicidade hepática com NVP, mas EFV pode usar sem problemas ( pelo menos não problemas com resistência, já que não temos informações sobre comorbidades, como distúrbios lipídicos, por exemplo).
ResponderExcluirPara IP o RENAGENO considera sensível a ATV/r, FPV/r, SQV/r, IDV/r enquanto que a Stanford coloca como resistência intermediária pela presença das mutações 90M (principal), 71I e 74S (intermediárias). Já ao Kaletra, ambos apontam para um resistência intermediária /baixa, pela presença da 90M. Tem DRV/r plenamente ativo.
A meu ver, é neste momento que deveria ser pedido o teste de tropismo e considerado o maraviroque para o resgate. Quanto mais cedo, maior a chance de ser R5 e o medicamento está sendo incorporado no programa.
Agora é preciso pensar bem para fazer a escolhe entre os seguintes esquemas:
1- TDF+3TC+ EFV + DRV/r (risco potencial do aumento dos níveis de EFV- monitorar efeitos tóxicos)- total de drogas ativas 2,5 ( contando TDF + 3TC como meia droga. 12 comprimidos- o dobro do que usava quando falhou. Problema a ser considerado.
2- TDF + 3TC + EFV + DRV/r + RAL- esquema com elevada potência, mas mantém os riscos do anterior. EFV reduz a AUC e a C Max do RAL em 36% e em 21% a Cmin. O efeito sobre o EFV não é estudado. Não está indicada modificação de dose do RAL, mas é necessário muita atenção, apesar de não haver recomendação de ajuste de dose do RAL. São 14 comprimidos- será que este paciente tem capacidade de aderir ao esquema com esta quantidade de comprimidos? Total de drogas ativas 3,5. Acho demais.
3- 3TC + EFV + DRV/r + RAL. O 3TC entra apenas pela possibilidade de manter vírus com fitness reduzido. Os preoblemas são os mesmos do anterior.
4- TDF + 3TC + EFV + LPV/r- esquema com 2 drogas (TDF+ 3TC valendo meio e LPV/r também). Eu não faria- risco elevado de falha.
5- Não fazer o EFV e fazer ETV + DRV/r + RAL- com ou sem 3TC- elevada potência, sem dúvida, sem interações importantes, poucos efeitos adversos, mas vejam que também serão 12 ou 14 comprimidos.
6- MVQ + DRV/r + RAL com ou sem 3TC- elevada potência, baixa incidência de efeitos adversos, possibilidade de preservar NNTRI para esquemas futuros. 10 comprimidos, já que com IP/r a dose do MVQ será de 150 mg de 12/12h.
Esquemas sugeridos (maior eficácia e durabilidade):
ResponderExcluir1º) TDF + 3TC + DRV/r + RAL
Esquemas opcionais (possibilidade de falha virológica a curto prazo, se houver má adesão-
FPV/r: Sensível (RENAGENO, porém +4 mutações e fica Intermediário); Resistência Intermediária (STANFORD).
ATV/r: Sensível (RENAGENO, porém +3 mutações e fica Intermediário); Resistência Intermediária (STANFORD).
2º) TDF + 3TC + FPV/r + EFZ (neste caso, FPV/r usado na dose de 700/100mg de 12/12h)
3º) TDF + 3TC + ATV/r + RAL (ATV aumenta as concentrações plasmáticas de RAL – nenhum ajuste de dose é necessário, mas recomenda-se monitorização cuidadosa)
Obs1: A dose do DRV é de 600mg 12/12h, ou seja, 2 compr de 12/12h, sempre associados a 100mg (1 cápsula) de RTV, também de 12/12h;
Obs2: Numa situação especial, em que a paciente não possa utilizar TDF (ex. disfunção renal), o 1º esquema sugerido poderá ser usado sem esta droga (3TC + DRV/r + RAL). Avaliar se a paciente é ou não coinfectada pelo vírus da hepatite B, onde a manutenção do 3TC e do TDF no esquema ARV é fundamental para o controle da infecção pelo vírus B;
Obs3: A Enfuvirtida a princípio não está indicada neste caso, pois além de poder comprometer a adesão (administração subcutânea 2x/dia), deve ser indicada somente quando não há uma 2ª droga ativa para compor o esquema de resgate, o que não se aplica ao paciente em questão;
Obs4: Evitar a associação FPV/r + RAL, pois reduções significativas na Cmin para ambas as drogas foram observadas (sobretudo se administradas após uma refeição), podendo resultar em falha virológica;
Obs5: Estar sempre atento(a) para as possíveis interações medicamentosas desfavoráveis, quando do uso de medicações concomitantes (sugestão de consulta: http://www.hiv-druginteractions.org ).
Obs6: Reforçar e acompanhar a adesão do paciente em TODAS as consultas, bem como rever o uso de medicações concomitantes !
Márcio Fernandes
Avaliar razões que causaram adesão inadequada antes de programar resgate. Pelas mutações, faria tdf/3tc/DRV/r/RAL se tiver real intolerância ao LPV. Tb tem muito tempo em falha com LPV (5 anos). Será muito importante avaliar as circunstâncias, pois essa carga baixa mostra que ela toma remédio, embora tenha falhado. Já foram bem discutidas as interações. Nao faria agora ITRNN, exatamente por não ser adequado o uso de EFZ. Concordo que seria interessante ter o teste de tropismo pra um possível uso futuro de maraviroc.
ResponderExcluirMárcia Rachid