Motivo da Discussão:
1) Possíveis causas para a viremia residual persistente e sua repercussão na sustentabilidade do esquema ARV atual e na saúde do paciente em longo prazo.
2) O raciocínio para os ajustes na TARV foi válido ou precoce?
3) A Genotipagem teria algum benefício neste caso? Qual a sua acurácia em detectar mutações de resistência num paciente com viremia < 400 cp/ml?
Paciente 39 anos, masculino, sabidamente anti-HIV+ desde abril/2007, após quadro de herpes zoster intercostal em janeiro do mesmo ano. Nadir de CD4+ 199 cél/mm³ (14%) em julho/2007. Nunca apresentou nenhuma doença definidora de SIDA. Como comorbidades, apenas história de alergia ao SMX-TMP. Tabagista, com carga tabágica de 30 maços.ano.
HAV IgG +, HCV -, Infecção por HBV resolvida.
PPD não reator em FEV/11; último VDRL – em JUN/11.
Iniciou TARV em agosto/2007 com AZT/3TC + EFZ, evoluindo com ótimo controle virológico e resposta imunológica satisfatória, a saber:
Data | CD4/mm³ | CD4 % | CV cp/ml | Log10 | |
22/MAI/07 | - | - | 252.939 | 5.403 | |
03/JUL/07* | 199 | 14 | - | - | |
23/OUT/07 | 336 | 20 | 703 | 2.847 | |
18/FEV/08 | 417 | 26 | < 50 | - | |
09/JUN/08 | 766 | 27 | < 50 | - | |
04/NOV/08 | 406 | 18.4 | < 50 | - | |
26/MAR/09 | 531 | 22 | < 50 | - | |
07/JAN/10** | 529 | 22 | 94 | 1.97 | |
04/MAI/10*** | 531 | 25.2 | 207 | 2.32 | |
25/JUN/10**** | - | - | 373 | 2.57 | |
07/AGO/10 | - | - | 314 | 2.5 | |
* Início de TARV em 02/AGO/07 (AZT/3TC + EFZ)
** Nota: a partir de JAN/10, o paciente deixou de fazer os exames com os kits fornecidos pelo MS e passou a coletar as amostras pelo Laboratório Sergio Franco.
*** O paciente referia ter colhido o exame resfriado.
**** Exame colhido há +/- 1 mês de vacinação contra influenza A(H1N1) em 22/MAI/10 e contra influenza sazonal em 24/MAI/10.
O paciente negava veementemente má adesão à TARV ou uso de medicações concomitantes, incluindo fitoterápicos.
Em 18/AGO/10, optei por substituir o esquema ARV para TDF + 3TC + ATV/r. Os exames seguintes mostraram os seguintes valores:
Data | CD4/mm³ | CD4 % | CV cp/ml | Log10 |
06/NOV/10 | 557 | 22.6 | 236 | 2.37 |
05/FEV/11* | 524 | 30.1 | 183 | 2.26 |
25/JUN/11 | 706 | 31.5 | 186 | 2.27 |
* O paciente referiu ter ficado novamente resfriado 1 dia após a coleta.
O paciente mantinha-se firme em referir adesão ótima à TARV e negava uso de medicamentos por conta própria ou possível reinfecção por exposição sexual desprotegida. Vive num relacionamento fixo e estável com companheiro também anti-HIV+, atualmente em uso de AZT/3TC + NVP (nunca fez uso de IP/r) e com CV < 50 cp/ml.
Com base nos exames acima e diante da CV muito baixa para genotipagem, foi aventada a possibilidade de ter se infectado com vírus já resistente aos IP e proposta a troca do ATV/r por LPV/r (maior barreira genética) e intensificação do esquema com RAL. O paciente iniciou então o novo esquema com TDF + 3TC + LPV/r + RAL em 02/JUL/11. Abaixo, os últimos exames (todos do Lab. Sérgio Franco), colhidos em vigência do esquema atual:
Data | CD4/mm³ | CD4 % | CV cp/ml | Log10 |
06/AGO/11 | - | - | 254 | 2.4 |
19/NOV/11 | 585 | 30.9 | 141 | 2.15 |
11/FEV/12 | 570 | 31.6 | 81 | 1.91 |
Já solicitei ao paciente que tente colher os exames por outro laboratório ou volte a colhê-los pelo laboratório do hospital. Já tentei que fizesse genotipagem pelo Plano de Saúde, mesmo com a CV baixa, mas seu plano não cobre este exame.
07/AGO/10 - - 314 2.5
ResponderExcluirNeste momento o fato de tersido vacinado em maio já não explicava a CV detectável. Até o momento o que me parece é esquema de baixa potência, ou por pura falha de adesão ou por aparecimento de mutação de resistência. Na verdade, ele só atingiu a meta de supressão virológica comprovada por 11 meses. Depois ficou 7 meses sem fazer exame e aí já estava com 94 de CV , embora com resposta imunológica mantida.
05/FEV/11* 524 30.1 183 2.26
25/JUN/11 706 31.5 186 2.27
* O paciente referiu ter ficado novamente resfriado 1 dia após a coleta
OK, mas em Junho o resfriado não era mais desculpa.
Uma possibilidade é ter desenvolvido ou ter sido infectado por vírus já resistente a EFV o que aumenta a chance de desenvolvimento de resistência no braço ITRN. . Daar ES, et al. Ann Intern Med. 2011;154:445-456. . Riddler SA, et al. N Engl J Med. 2008;358:2095-2106
Poderia ter TAM e aí, quando entrasse com o segundo esquema já não tivesse a potência esperada
O paciente iniciou então o novo esquema com TDF + 3TC + LPV/r + RAL em 02/JUL/11. Abaixo, os últimos exames (todos do Lab. Sérgio Franco), colhidos em vigência do esquema atual:
Data CD4/mm³ CD4 % CV cp/ml Log10
06/AGO/11 - - 254 2.4
19/NOV/11 585 30.9 141 2.15
11/FEV/12 570 31.6 81 1.91
Temos que pensar também na possibilidade, sempre presente, de usar o ATV sem o RTV e aí, falha rápida.
Há estudos que mostram de forma bem clara a relação entre resistência e adesão. O maior ridco de resistência está justamente relacionado a a adesão subótima, mas não tão baixa que deixasse de existir pressão seletiva (Bangsberg DR et al. Hight levels od adherece do not prevent accumulation of HIV drug resistance mutations. AIDS. 2003:17:1925-32.)
Me explica uma coisa: se ele iniciou um novo esquema ARV em 02/07/2011, por que fez uma CV em 06/08?
Com as técnicas é difícil obter resultados cofiáveis com CV menores que 500 cópias. As recomendações chamam a atenção para a recomendação de realizar a genotipagem com o paciente em uso de ARV, mas há trabalho que sugere uma estratégia para pacientes com baixa carga viral que seria realizar o teste genotípico nas primeiras 4 semanas após a suspensão das drogas para assegurar a possibilidade máxima de encontrar mutações associadas a resistência ( Hirsch MS et al. Antiretroviral Drug Resistance Testing in Adult HIV-1 Infection: 2008. Recommendations of na International AIDS Society-USA Panel. Clin Infect Dis 2008:47:266-85. Há um estudo mostrando resultados de 87% em pacientes com CV entre 500 e 1000 cp/ml e de 69% com CV entre 50 e 20 cp/ml (Elgalib a et al. Genotiic Resistance Test for HIV-1 Infected Patients with Low-Level Virologic Failure. J Clin Microbiol 2010;48:3358-9). Na verdade, o que difere ara obtenção de resultados de genotipagem com Cv baixas parece estar relacionado a capacidade técnica de diferentes laboratórios.
Enfim, acho que poderia tentar genotipar este paciente, já conversando com o colega que tem CV baixa e se eria possível fazer do PBMC.
Vou mandar outras referências, mas agora aguardo a opinião de outros colegas.
Tânia
Quero ressaltar um aspecto que coloquei no comentário acima que é a estratégia de suspender os ARV por período pequeno e genotipar. Coloquei a título de informação, mas pessoalmente nunca fiz e acho que não faria também neste caso, ainda mais com um nadir de CV > 100000 cp/ml. Há risco de síndrome retroviral aguda. Neste caso eu tentaria genotipar, mesmo com CV baixa, talvez usando PBMC.
ResponderExcluirEu acho que este paciente ou tem problema de adesão (minha hipótese número 1)ou já foi infectado com um vírus com algum grau de resistência e por isso durou menos que o esperado. Eu teria tentado não modificar a TARV sem antes tentar genotipar.
Mesmo com CV baixa, a genotipagem fornece informações importantes (vide referências enviadas).
Vou mandar para vcs os artigos cujo que me referi acima, mas o abstract está aqui:
AIDS:
5 September 2003 - Volume 17 - Issue 13 - pp 1925-1932
Clinical Science
High levels of adherence do not prevent accumulation of HIV drug resistance mutations
Bangsberg, David Ra,b; Charlebois, Edwin Da; Grant, Robert Mc; Holodniy, Marke; Deeks, Steven Gb; Perry, Sharonf; Conroy, Kathleen Nugentf; Clark, Richardd; Guzman, Davida; Zolopa, Andrewf; Moss, Andrewd
Abstract
Objectives: To assess the relationship between development of antiretroviral drug resistance and adherence by measured treatment duration, virologic suppression, and the rate of accumulating new drug resistance mutations at different levels of adherence.
Methods: Adherence was measured with unannounced pill counts performed at the participant's usual place of residence in a prospective cohort of HIV-positive urban poor individuals. Two genotypic resistance tests separated by 6 months (G1 and G2) were obtained in individuals on a stable regimen and with detectable viremia (> 50 copies/ml). The primary resistance outcome was the number of new HIV antiretroviral drug resistance mutations occurring over the 6 months between G1 and G2.
Results: High levels of adherence were closely associated with greater time on treatment (P < 0.0001) and viral suppression (P < 0.0001) in 148 individuals. In a subset of 57 patients with a plasma viral load > 50 copies/ml on stable therapy, the accumulation of new drug resistance mutations was positively associated with the duration of prior treatment (P = 0.03) and pill count adherence (P = 0.002). Assuming fully suppressed individuals (< 50 copies/ml) do not develop resistance, it was estimated that 23% of all drug resistance occurs in the top quintile of adherence (92-100%), and over 50% of all drug resistance mutations occur in the top two quintiles of adherence (79-100%).
Conclusion: Increasing rates of viral suppression at high levels of adherence is balanced by increasing rates of drug resistance among viremic patients. Exceptionally high levels of adherence will not prevent population levels of drug resistance.
Continuando:
ResponderExcluirClinical Utility of Genotypic Resistance Tests for HIV-1-Infected Patients with Low-Level Virological Failure▿
A. Elgalib3, M. Perry3, M. Aboud3, J. Mullen4, S. O'Shea1,4, I. L. Chrystie4, R. Kulasegaram3 and C. Y. W. Tong1,2,*
+ Author Affiliations
1Department of Infectious Diseases, King's College London School of Medicine
2Directorate of Infection
3HIV Unit, Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust
4GSTS Pathology, London, United Kingdom
Next Section
ABSTRACT
The usefulness of genotypic resistance tests (GRT) among HIV-1 patients with low-level virological failure (LLVF) was evaluated. Up to 78% of samples with <1,000 copies/ml were sequenced successfully. For samples with 50 to 200 copies/ml, the success rate was as high as 69%. LLVF should not deter clinicians from requesting GRT.