Motivo da discussão:
1- Analisar as possíveis causas de falha terapêutica
2- Rever os problemas de preenchimento dos formulários enviados à RENAGENO
3- Montar um esquema de resgate
4- O tempo entre detecção da falha, solicitação e coleta da genotipagem e recebimento do laudo do MRG tem sido seguro para o paciente?
Este caso foi retirado de um exame mandado para a RENAGENO. Por este motivo não temos todas as informações.
História de uso de ARV:
AZT/ddI - nov 1996 a fev 1998
AZT/3TC/IDV- fev 1998 a jun 1999
d4T/3TC/SQV/RTV- jun 99 a jun 2003
d4T/ddI/Efavirenz - jun 2003 a nov 2004
Não havia relato das cargas virais no formulário.
AZT/3TC/TDF/LPV/r - nov 2004 até março 2010, quando foi solicitada genotipagem
Cargas virais e CD4 :
abril/2005 -12.000 cópias/ml (4,07log) CD4 54 cel/mm3
21/2/2006 - <50>/mm3
06/7/2006 - 1.700 cp/ml (3,23 log)
09/01/07 CD4 433 cel/mm3
22/3/2007 - 2.903 cp/ml (3,46 log)
18/1/2008 – 596 cp/ml (2,77 log)
21/2/08 - <50 cp/ml
10/07/08- 250 cp/ml (2,39 log) CD4 455 cel/mm3
27/11/08 – 694 cp/ml (2,84 log)
19/03/09 CD4 412 cel/mm3
01/10/09 - 1.948 cp/ml (3,29 log)
19/01/10 - 1.467 cp/ml (3,16 log) CD4 545 cel/mm3
29/03/10 - 2.478 cp/ml (3,47 log)
Mutações:
ITRN:: M41L, E44D, D67N, V118I, M184V, H208Y, L210W, T215Y, K219R
Nenhuma mutação para ITRNN
IP: L10I, I15V, L19I, K20R, M36I, K43T, M46I, I54V, K55R, L63P, H69K, A71I, V82T, I84V, I93L
Algorítmo MS
Drogas Inibidoras da Transcriptase Reversa:
3TC -R ABC- R AZT - R AZT+3TC -R d4T - R ddI - R EFV- S ETV- S NVP- S TDF- R TDF+3TC-I
Drogas Inibidoras da Protease:
ATV -R ATV/R- I DRV/R - S FPV- R FPV/R -R IDV -R IDV/R -R LPV -R NFV-R RTV-R
SQV -R SQV/R- R TPV/R -I
Conclusão do algotitmo: Sensível EFV, ETV, NVP e intermediário a TDF+3TC
Na protease Sensívels a DRV/r e intermediário a TPV/r
Precisamos considerar:
1- O paciente usou 4 esquemas ARV diferentes no período de nov 1996 a nov 2004.
2- Como não havia referência, no formulário, não sabemos se as trocas se deram por resistência, por efeito adverso ou por qualquer outra razão.
3- Em março de 2007, a CV estava acima de 2 mil cópias e não foi solicitada genotipagem. Talvez na época o critério fosse 5000 cópias, mas se fosse hoje, deveria ter sido solicitada.
4- Não teria sido melhor troca empírica, baseando-se nas possíveis mutações esperadas seguindo-se o raciocínio da terapia sequencial que foi realizada?
5- De junho 2003 a nov 2004 foi feito resgate com efavirenz sem IP/r.
6- DDI e d4T- A luz do conhecimento atual, o que lhes parece?
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Possíveis causas de falha terapêutica:
ResponderExcluira. Uso de dupla de análogos- inúmeros estudos mostram a menor durabilidade e potência dos esquemas com duplas de análogos, razão pela qual hoje esquemas devem conter 3 drogas de, pelo menos, 2 classes diferentes.
b. A manutenção do esquema com AZT + DDI por 2 anos, provavelmente levou ao aparecimento de TAM. A presença destas mutações pode levar, não só a alto grau de resistência ao AZT e ao d4T, como também a resistência parcial ao DDI, ABC e TDF.
c. O resgate feito à seguir, com AZT +3TC + IDV já devia estar comprometido no braço TR pela provável presença de TAM. Hoje sabemos que o IP sem RTV não tem o mesmo desempenho porque é mais fácil o aparecimento de mutações de resistência. Lembro que era dose pra leão fazer IDV de 8/8h e ainda com jejum antes e depois, sem contar a unha encravada e o cálculo renal. Aderir era tarefa difícil o que tornava mais comum as falhas de doses. Com um esquema de potência duvidosa, provavelmente desenvolveu rapidamente M184V com o uso do 3TC. Usou este esquema por um ano e meio e, como não sabemos a CV não podemos afastar que a causa da troca tenha sido relacionada a efeitos adversos, mas, me parece mais provável, que tenha se relacionado a falha virológica.
d. O terceiro esquema d4T/3TC/SQV/RTV. Se o HIV selecionou mutações de resistência durante o uso do IDV já temos que contar com várias mutações na protease. Deve ter usado SQV com 400 mg de RTV (acho que era isso) o que também não era pra qualquer um. Com este esquema ficou 4 anos. Quanto tempo funcionou não sabemos. É possível que tenha ficado com supressão parcial e aí mais mutações devem aparecido. O d4T e o 3TC certamente já estavam comprometidos.
e. Passou para d4T+ DDI ( que já deviam estar, pelo menos, parcialmente comprometidos) e associou o EFV. Acho que neste momento já deveria ter sido incluído um IP/r. Já tinha falha provável no braço TR, colocou uma nova classe mas que tem baixa barreira genética e ficou com um esquema de baixa potência. Hoje em dia, ddI com d4T só diante de total falta de outra possibilidade pelo elevado grau de toxicidade. É importante que façamos uma revisão nos pacientes antigos em uso desta associação e retirá-la a menos que impossível. É o que sabemos neste momento.
2. É na hora de revermos um caso que vemos como erramos quando não anotamos todas as informações necessárias. A falta da anotação das CV fez com que discutíssemos, até agora, em cima de suposições. Precisamos prestar bastante atenção na qualidade do preenchimento das anotações dos pacientes. Com frequência precisamos fazer análises retrospectivas.
3. Eu faria o resgate com TDF + 3TC + DRV/r + RAL. O não aparecimento de mutações para ITRNN não exclui a possibilidade de falha. O paciente não usava esta classe de drogas desde Nov 2004. Na ausência de pressão seletiva, a mutação desaparece. Com este esquema teria assegurada atividade intermediária do TDF e duas drogas com atividade plena, DRV/r e RAL.
Bj
Tânia
Concordo com tudo o que a Tânia comentou.
ResponderExcluirQuanto ao formulário A, tenho saudade do ítem "maior carga viral já apresentada pelo paciente". Apesar de não ser 100% fidedigno, nos dava uma idéia do "set point" viral. Normalmente quando o log da "última CV" era semelhante ao da "maior carga viral já apresentada", isto significava quase sempre baixa ou não adesão. Lembrei desse detalhe pois essa informação quase nunca vinha preenchida...
É sempre interessante analisar casos antigos, e comparar as condutas do passado com as atuais. Num caso com o este, hoje faríamos tudo diferente....
Acho que muitos problemas deste caso são inerentes às dificuldades e condutas da época.
Entre 98 e 2004, onde eu trabalhava, por exemplo, o paciente conseguia fazer em média 1 carga viral e CD4 por ano. Não raro vinha só o CD4..... Pode ser que a falta de registro de CV dessa época seja simplesmente porque os exames não existem.... minha crítica é que, caso o problema tenha sido este, o médico assistente deveria ter feito esta observação, para não parecer que o formulário não foi bem preenchido.
Naquela época também o valor dado a CV indetectável era menor. Valores de até 5.000 cópias eram considerados satisfatórios por muitos especialistas, o que atrasava muito os resgates. Mesmo assim um resgate empírico foi feito em 2004 com um ótimo esquema (AZT 3TC TDF LPV/r), atingindo CV<50 documentada em 2008 (em tese 4 anos de sucesso).
Outra coisa corriqueira era o resgate com esquemas baseados em 2 análogos mais efavirenz ou nevirapina (NNRTIs) sem IP. Hoje sabemos que é um erro grave. Mesmo sem mutações para NNRTIs nessa genotipagem, entendo que é 99,9% certo que haja resistência completa às drogas de 1a geração desta classe , pelo seu uso prévio por quase 2 anos e associado a drogas com alta chance de já terem sua atividade reduzida pelo acúmulo de TAMs, um prato cheio para o surgimento de mutações de resistência, sendo que no caso dos NNRTIs 1 só muitas vezes já basta....
Também resgataria com TDF+3TC+DRV/r+RAL.
Abraços,
Paulo Roberto Santos
Caso a etravirina já estivesse disponível poderia ser uma opção para compor o resgate neste caso?
ResponderExcluirClara
Clara:
ResponderExcluirObrigada pela pergunta.
Vamos rever: O paciente em questão fez uso, no passado de EFV. Não sabemos se a alteração do esquema foi por falha ou não mas, diante desta dúvida, é melhor pensarmos que foi falha. A principal mutação de resistência a etravirina é a Y181C que é selecionada, principalmente, pela NVP e a principal mutação de resistência ao EFV é a K103N. Se tivéssemos certeza de que o paciente só teria K103N a etravirina poderia ser uma possibilidade sim (porque seria plenamente ativa), talvez no lugar do RAL. Entretanto, não há como sabermos. Ele pode ter outras mutações importantes para ITRNN.Há 3 escores de interpretação de resistência a etravirina propostos, mas, todos levam em conta o peso e o número da mutação- veja abaixo um resumo.Por este motivo e, por termos um IP plenamente ativo (ele só tem 1 mutação importante para DRV que é a 84V)e uma droga de nova classe (RAL) e, portanto também com atividade máxima, acho que a etravirina não seria a melhor opção.
Etravirina
Mantém atividade contra mutantes K103N
Sua atividade varia de acordo com o número de mutações
barreira genética > que os outros ITRNN
Presença de Y181C, FC >10 e maior número de mutações- resposta diminuída
3 escores genotípicos: Tibotec, Monogram, Stanford( abaixo)
Conferem hipersusceptilidade a ETV- M41L, D67N, T69D/N, K70R, L74I/V, M184V, L210W, T215F/Y, K219N/Q/R
Mutações de resistência selecionadas por EFV:K103N, L100I, Y188L, G190A,K101E no subtipo B
Mutações selecionadas pela NVP: Y181C, K103N, G190A, K101E e A98G .
Mutações com maior peso na resistência:
Tibotec: 0 - 2- reposta máxima; 2,5 - 3,5- intermediária;=>4 - mínima.
3 pontos: Y181I / V, G190Q,
2,5 pontos: L100I, K101P, Y181C, M230L
1,5 pontos: V106I, E138A, V179F,G190S
1 ponto: V90I, A98G, K101E/H, V179D, V190A
Monogram: <4- suscetível - FC<2.9) =>4 intermediário - FC>2.9
4 pontos: L100I, K101P, Y181C/ I / V
3 pontos: E138A / G, V179E, M230L, K238N
2 pontos: K101E, V106A, E138K, V179L, Y188L
1 ponto: V90I, K101H, V06M, E138Q, V179D / F / M, Y181F, V198I, G190E, H221Y, P225H, K238T
Stanford: 10-14- susceptível; 15-29- baixo grau resistência; 30-59- intermediária; =>60- resistente.
35 pontos: Y181C / I / V
25 pontos: V179F, G190E
20 pontos: L100I, K101P, Y181S, Y188L, M230L
15 pontos: K101E, Y188H, G190A / Q/ S, F277C
10 pontos: K103N /S / T, V106M, E138K,Q, V179D / E, Y188C, G190C / T/ V, P225H, L234I, Y318F
Qualquer formulário preenchido para fins de notificação, em qualquer país do mundo, é uma fonte pouco confiável de informações. Esse o principal motivo porque é quase impossível produzir artigos de qualidade com os dados da Renageno. O problema não é a Renageno ou o Brasil. É inerente ao ser humano, não importa onde ele viva ou trabalhe. Dados só são minimamente confiáveis se coletados para fim específico, através de metodologia pré-estabelecida e validada, sendo auditados por pessoas externas.
ResponderExcluirIsso de forma alguma invalida a discussão de casos, muito pelo contrário. Mas seria importante que todos compreendêssemos as inevitáveis limitações dos dados com que lidamos.
Isto posto, sugeriria TDF/RAL/DRV/RTV/3TC. Se pudesse colocar ETV, melhor ainda.
Mauro Schechter
De acordo com o que está colocado.
ResponderExcluirAcho também que o esquema terapêutico sugerido com AZT/TDF/DRVr/RAL é o melhor possível que faria hoje.
Pensando no futuro, me incomoda neste caso o fato de termos ARV (ITRNN)que não podemos utilizar por não conseguirmos conhecer a real situação das mutações existentes já selecionadas, mas em população minoritária no atual momento. Teoricamente, alguma solução possível?
Mauro Treistman
Mauro Treitsman:
ResponderExcluirAcho que vc se confundiu quando escreveu e colocou AZT ao invés de 3TC.
Bj
Tânia
Grato pela correção.
ResponderExcluirEsquema é o sugerido em comentário anterior 3TC/TDF/DRVr/RAL.
Mauro Treistman
Pergunto a vocês, que estão na rede pública, se o tempo entre a detecção da falha terapêutica, a realização do teste genotípico e o laudo do MRG é satisfatório e seguro para o paciente.
ResponderExcluirTânia: Onde trabalho o tempo para a coleta já atrasa (os pacientes aguardam serem chamados), a isso soma-se o tempo para a chegada do resultado. É difícil. Algumas vezes me passo por vidente tentando adivinhar o que será sugerido (às vezes a deterioração é mto rápida e não dá para esperar). Meu score está bom: 50% de acerto.
ResponderExcluirQnto ao caso: foi dito tudo. Não vejo nenhuma outra opção atual de esquema para o caso.
Concordo com os colegas nas críticas e autocríticas sobre a papelada que temos que preencher. Ainda que importante, principalmente qndo ainda engatinhamos nos conhecimentos sobre o HIV, é difícil e complicado atender as demandas do paciente, dos deveres da ciência e de nosso patrão: o Estado (bem, no meu caso!). Tenho me dividido entre todos estes senhores.
Tânia: continuo de férias. Participei para vc saber que estamos lhe seguindo sim...silenciosamente! Bjocas.
Monica
Cheguei. Vou ler com calma e já colocarei meus comentários, ok? Estou fazendo um teste!
ResponderExcluirTânia, para nos em Miguel Pereira é satisfatório. O agendamento tem sido rápido e o resultado em tempo bem razoável.
ResponderExcluirCom relação ao preenchimento do formulário, alguns dados se perdem quando se trata de pacientes transferidos de outras unidades, no nosso caso, de outros municípios. Frequentemente os relatórios de transferência trazem informações incompletas.