Motivo da discussão:
1- Você consideraria fazer genotipagem pré-tratamento nesta paciente? Por que?
2- Você esperaria o resultado desta genotipagem para iniciar TARV? Em quanto tempo você teria este resultado?
3- Que esquema de tratamento você começaria se não tivesse o resultado da genotipagem dela se:
a- não tivesse acesso ao esquema de tratamento do parceiro
b- Tivesse acesso ao(s) esquema(s) de tratamento do parceiro
4- Quanto às medidas de prevenção de disseminação da infecção, qual seria a conduta caso viesse a ter novo parceiro ou engravidasse?
Caso:
Gênero feminino; 33 anos; balconista; natural do Rio de Janeiro; sem
comorbidades; 1 filho; relação sexual
com parceiro HIV positivo sem preservativo.
Ø 1998: HIV negativa –
realizando anti-HIV anual
Ø
Companheiro com péssima adesão a TARV e multiexperimentado
Ø 1999: anti-HIV não reagente
Ø Não
realizou sorologia anti-HIV até 2006
Ø Novembro/2006
§
Herpes zoster unidermatomal
§
Óbito do marido por neurotoxoplasmose e
criptococcose
§ Solicitada sorologia HIV
ØDezembro/2006
•Sorologia anti-HIV reagente: confirmada
§CD4
= 210 CV = 5829
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| Linha do tempo e desenvolvimento de ARV |
Bom dia todos
ResponderExcluirEu pediria teste de resistência pré-tratamento. Aliás o Rio de Janeiro tem taxa de resistência primária superior a 15% o que já indicaria a realização do teste. Os consensos mais modernos recomendam teste de resistência pré-tratamento para todos os pacientes.
O atual consenso Brasileiro indica teste de resistência pré-tratamento para:
- Pessoas que tenham se infectado com parceiro em uso de TARV (atual ou pregresso)
- Gestantes infectadas pelo HIV
Os links para os consensos citados estão abaixo
http://www.aids.gov.br/sites/default/files/anexos/publicacao/2013/52934/_p_vers_atilde_o_preliminar_do_protocolo_cl_iacute_26118.pdf
http://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-treatment-guidelines/6/drug-resistance-testing
http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/EacsGuidelines-v6.1-2edition.pdf
Quero lembrar que o parceiro da paceinte morreu em 2006 e que, portanto, pode ser usado T20 e até TPV ( se tiver feito parte de protocolo de estudo). Deste modo, a genotipagem deveria incluir geno para T20.Vou colocar no caso a linha do tempo para o desenvolvimento de ARV.Não consigo inserir figuras nos comentários.
Apemas se pudesse ter o resultado muito rapidamente eu esperaria para iniciar tratamento. Caso contrário, se não tivesse acesso aos esquemas de tratamento do parceiro, pensaria num esquema sem NNRTI pela elevada probabilidade de ter resistência, consideraria já ter M184V e TAMS e já algum grau de resistência a IP. Em 2006, acho que não conesguiria DRV ou RAL, exceto em protocolos de estudo. Optaria pelo IP de maior barreira genética disponível, na ocasião o LPV/r, com TDF + 3TC ( pela possibilidade de reversão de resistência pela 184V e, se não tivesse como acessar resistência a T20, incluiria esta droga no esquema.
ResponderExcluirMedidas de prevenção de disseminação da infecção são sempre nosso foco, mas MUITO difíceis de implementar na vida real. Muitas vezes o paciente entende que contar para alguém que está infectado pelo HIV fará com que esta pessoa o rejeite e, em muitos casos isso é verdade. Por outro lado, muitos argumentam que o parceiro (a) não aceita o uso de preservativos de barreira, situação na qual, do ponto de vista ético, ou expor ao parceiro seu status sorológico ou não aceitar relacionamento sexual de risco. Fácil de falar, mas muitas vezes difícil de fazer. Não usar preservativo, além de expor o parceiro ao risco leva a possibilidade de engravidar.Quero fazer um comentário: não vejo só como responsabilidade do paciente índice, mas também do parceiro, querer fazer sexo seguro. Será que ainda há quem não saiba que qualquer um poder estar infectado pelo HIV e outros vírus, além das DST?
ResponderExcluirA possibilidade de gerar um filho e submetê-lo ao risco de ser contaminado com HIV me parece uma boa abordagem, tanto para mulheres quanto para homens heterossexuais. Um estímulo a mais para se protegerem.
Sempre me preocupo em deixar claro para a mulher que, caso nenhuma das recomendações que ouviu seja seguida e que ela fique grávida, deve me procurar imediatamente para que possamos tentar a contaminação do bebê. Ela precisa saber que terá ajuda, mesmo que tenha "transgredido" as recomendações.
Continuando nosso caso:
ResponderExcluirMarço/2007:
Genotipagem solicitada para avaliação de possível resistência viral transmitida
Mutações na TR - 44D, 41L, 67N 118I, 210W, 69D, 215D
188L
Na protease- 10V, 63P, 90M, 77I
Esquema proposto: lopinavir/ritonavir + T20 + tenofovir + lamivudina
ResponderExcluirGenotipagem evidenciando elevado grau de resistência a ddI, d4T e AZT, tanto pelo algoritmo da Stanford (41L, 67N, 210W).Intermediário para ABC e 3TC, TDF.
Elavado grau de resistência a EFV e NVP. Baixo nível de resistência ETV pela Stanford. Duet score zero.
Na protease- baixo nível de resistência a LP?r, FPV/r ATV/r IDV/r. Intermediária para SQV/r. Sensível DRV/r e TPV/r.
Vamos recordar que estávamos em 2006
Este caso é muito interessante porque os medicos conseguiram recuperar a história de TARV do marido e uma genotipagem dele.
Segue abaixo:
História de ARV do marido
10/98 – 12/98: AZT + DDI
03/99 – 05/99: AZT + 3TC + INV
05/99 – 05/00: AZT + 3TC + NFV
12/00 – 04/01: D4T + DDI + EFV
04/01 – 01/02: D4T + 3TC + NVP
01/02 – 05/02: DDI + D4T + INV/r + NVP
05/02 – 11/03: DDI + D4T + LPV/r
11/03 – 10/04: D4T + ABV + LPV/r
10/04 - 11/05: ABV + APV/r + ENF
11/05 – 11/06: 3TC
Gentipagem do marido de agosto de 2004
TR- 41L, 44D, 67N, 69D, 74V, 188I, 210W, 211N, 214F, 215Y, 103N, 181C
Protease: 10V, 33F, 46I, 54A, 62V, 63P, 71V, 77I, 82A, 90M, 93L
Façam o exercício de interpretação desta genotipagem: podem usar o algoritimo da Stanford, O Brasileiro ou o Grit que já compara os dois.
Pelos médicos assintentes
ResponderExcluirA genotipagem foi solicitada justamente pela possibilidade de resistência adquirida.
Foi recomendado T20 para o marido, mas ele só iniciou seu uso pela demora de fornecimento do fármaco aproximadamente um mês antes da morte ( 15 dias antes da internação). A chance de transmissão de resistência ao T20 reduzida). O esquema de tratamento dela foi baseado na genotipagem e alternativas terapêuticas da época, que se restringiam mais ou menos ao esquema proposto.
Então: a genotipagem do marido é de 2004, ele morreu em 2006 e a genotipagem da paciente é de março de 2007. Exceto pela presença de 188L na genotipagem da mulher, todas as outras mutações encontradas na genotipagem dela estavam presentes na genotipagem dele. Enviei para os emails do grupo a interpretação da genotipagem pelos algoritmos Brasileiro e Stanford.
ResponderExcluirA interpretação da geno do marido mostra elevado garu de resistência aos ITRN, ITRNN e IP, com exceção de ETV ( duet 2,5- resistência intermediária) e DRV (sensível- apenas 33F)e intermediária a TPV.
Algumas mutações poderiam não estar presentes na genotipagem da paciente índice porque não havia pressão seletiva dos ARV e é possível que apareçam com o início da TARV.
O esquema proposto para a paciente foi o melhor possível na ocasião, mas já não era um esquema que poderia não durar. Em nenhuma das duas genotipagens a 184V está presente, mas é preciso notar que o marido da paciente já havia sido largamente exposto a lamivudina e na época em que fez a genotipagem estava sem 3TC por mais de 3 anos. Esta é a razão pela qual não aparece e é esta a chance de ter a reversão, pelo menos parcial, da resistência ao TDF e ao AZT.
Continuando nosso caso:
ResponderExcluirAbril/2007 a paciente estava com
CD4 = 210/mm3 CV = 5829 cp/ml
Iniciado sulfametoxazol-trimetoprim profilático e esquema ARV com lopinavir/ritonavir + T20 + tenofovir + lamivudina
Maio/2007
Acompanhamento PCTH: Profilaxia isoniazida 300mg/dia
PPD > 10 mm
Contactante de TB pulmonar em 1998
Assintomática e RX normal
Uso irregular TARV : dor no local da aplicação do T20; náuseas com lopinavir; sintomas depressivos após diagnóstico de HIV e óbito do companheiro
Junho/2007: abandonou a TARV CD4=254/mm3 CV=5890 cp/ml
Janeiro/2008
CD4= 231/mm3 CV= 9863 cp/ml
Sem TARV devido a dificuldade de adesão
Agosto/2008
CD4 326
Janeiro/2009
14-15 semanas de gestação
Foi solicitado DRV/r + TDF + 3TC + T20 e reintroduzida LPV/r + TDF + 3TC + T20
CD4= 134/mm3 CV= 11084cp/ml
Provável uso regular da TARV
Em uso de SMT-TMP profilático 3x/ semana
Maio/2009
27 semanas de gestação
LPV/r + TDF + 3TC + T20: uso irregular?
CD4= 278/mm3 CV=5803 cp/ml
30 – 32 semanas: eclampsia
O que percebo aqui é a dificuldade para conseguir o DRV. O pedido foi feito em Janeiro e em Maio a paciente permanecia com o mesmo esquema, em falha.
ResponderExcluirContinuando: vamos ver o que houve com o bebê
ResponderExcluirRN
Prematuro com 1400g
Alta com leve taquipneia (broncodisplasia?)
Grave intuscepção intestinal
Sorologia HIV negativa
E a mãe:
Em agosto de 2009 foi submetida a nova genotipagem feita em vigência de LPV/r + TDF + 3TC + uso duvidoso de T20
TR- 41L, 44D, 67N, 69N, 118 I, 188L, 215D
Protease: 10V, 36I, 63P, 77I, 90M, 93L
Semelhante a de 2007 - só não apareceu a 210W.
Neste momento, que esquemas poderiam ter sido propostos?
Quero lembrar:
ResponderExcluirEm agosto de 2009 já era possível fazer teste de tropismo. Já havia estudos no Brasil e o Maraviroque já havia sido aprovado pela Anvisa.
Também poderia usar etravirina- baixo grau de resistência pela Stanford/ Duet escore zero.
DRV também muito bom.
Bem: vamos por partes.
ResponderExcluirSe o teste de tropismo fosse feito e o uso de maraviroque possível esta seria uma droga que poderia compor o esquema da paciente índice?
Maraviroque á classificado com categoria B na gravidez pelo FDA.
Como vocês sabem, em risco B estão classificados os medicamentos nos quais os estudos em animais não apresentaram nenhum risco, embora o estudo em mulheres não tenha sido efetuado. Nesta categoria os medicamentos devem ser prescritos com cautela.
http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/3/perinatal-guidelines/219
Etravirina- também é categoria B
http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/3/perinatal-guidelines/203
Há um pequeno estudo com uso de ETV com DRV/r no terceiro trimestre. As concentrações plasmáticas foram semelhantes das mulheres não gestantes. As concentrações no sangue de cordão e no plasma da mãe foram 112 ng/ml e 339 ng/ml, respectivamente. Não foi repostada toxicidade materna, fetal ou do neonato.
Num outro estudo verificou-se a passagem da etravirina, DRV/r e EFV de uma mãe que deu a luz à gêmeos. Os níveis no sange de cordão foram 414 ng/ml nos gêmeo 1 e 345 ng/ml no gêmeo 2.
Um outro estudo com duas mulheres recebendo ETV, DRV/r e RAL durante a gestação, não houve transmissão do HIV ou anormalidades congênitas.
Izurieta P, Kakuda TN, Feys C, Witek J. Safety and pharmacokinetics of etravirine in pregnant HIV-1-infected women. HIV Med. Apr 2011;12(4):257-258. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21371239.
Furco A, Gosrani B, Nicholas S, et al. Successful use of darunavir, etravirine, enfuvirtide and tenofovir/emtricitabine in pregnant woman with multiclass HIV resistance. AIDS. Jan 28 2009;23(3):434-435. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19188762.
Jaworsky D, Thompson C, Yudin MH, et al. Use of newer antiretroviral agents, darunavir and etravirine with or without raltegravir, in pregnancy: a report of two cases. Antivir Ther. 2010;15(4):677-680. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20587860.
Continuando:
ResponderExcluirRaltegravir- Categoria C pelo FDA, ou seja, ainda não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais no feto, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez.
Os dados sobre uso de RAL na gestação ainda são limitados. Es estudo IMPAACT P1026s avaliou a farmacocinética do RAL em 10 mulheres. A varialbiliade das concentrações plasmáticas foi grande, mas não alterou-se de forma consistente durnante o terceiro trimestre quando comparada com dados históricos pós-parto e em não grávidas. Por este motivo, a dose standard parece ser apropriada durante a gestação.
Numa série de 5 casos o uso de RAL com mais 2 ou 3 ARV a droga foi bem tolerada e levou a rápida dedução da CV.
Best BM, Capparelli EV, Stek A, et al. Raltegravir pharmacokinetics during pregnancy. Paper presented at: 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC); September 12-15, 2010; Boston, MA.
Taylor N, Touzeau V, Geit M, et al. Raltegravir in pregnancy: a case series presentation. Int J STD AIDS. Jun 2011;22(6):358-360. Available at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21680678.
Enfuvirtida: categoria B pelo FDA
Há uma série de casos com 8 gestações em 7 mulheres que foram tratadas, com suscesso, com DRV/r, ETV, RAL e EFV
Eu estou tentando conseguir o paper. Se alguém tiver pode mandar para o grupo todo.
Gail F. Shust, Jennifer Jao, Gabriela Rodriguez-Caprio, Roberto Posada, Katherine T. Chen, Amelia Averitt4 and Rhoda S. Sperling.
Salvage Regimens Containing Darunavir, Etravirine, Raltegravir, or Enfuvirtide in Highly Treatment-Experienced Perinatally Infected Pregnant Women.J Ped Infect Dis (2013)
doi: 10.1093/jpids/pit019
First published online: April 12, 2013
Darunavir: categoria C pelo FDA
ResponderExcluirPara a realidade Brasileira, não seria possível fazer DRV uma vez ao dia já que só dispomos da apresentação de 300 mg, entretando, mesmo que tivéssemos, não estaria indicado o uso de dose única diária na gestação já que estudos evidenciaram reduções de 17 a 35% nas concentrações do DRV na dose 800 mg/100rtv durante o terdeiro trimestre da gestação.
Capparelli EV, Best BM, Stek A, et al. Pharmacokinetics of darunavir once or twice daily during pregnancy and postpartum. Paper presented at: 3rd International Workshop on HIV Pediatrics; July 15-16, 2011; Rome, Italy. Abstract P72.
Colbers A, Molto J, Ivanovic J, et al. A comparison of the pharmacokinetics of darunavir, atazanavir and ritonavir during pregnancy and post-partum. Paper presented at: 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); March 5-8, 2012; Seattle, WA. Abstract 1013.
Zorrilla C, Wright R, et al. Total and unbound darunavir pharmacokinetics in HIV-1+ pregnant women. Paper presented at: 19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); March 5-8, 2012; Seattle, WA. Abstract 1012.
Na última revisão do DHHS (07/01/13) Darunavir passou de dados insifucientes para recomendação de uso para uso alternativo, mesmo em grávidas naïve. Este mesmo guideline admite o uso de RAL para gestantes nas quais outros ARV não possam ser usados.
ResponderExcluirhttp://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/perinatalgl.pdf
Eu não usaria lopinavir no resgate- está falhada em esquema com LPV e não tem mais a protease limpa. O IP de escolha, pra mim, seria DRV/r. Concordo plenamente com a prescrição que havia sido feita durante a gestação, quando estava com 14- 15 semanas. Infelizmente, ao nascer, com 27 semanas, a mãe ainda usava o esquema com LPV/r + TDF + 3TC + T20(?).
ResponderExcluirconcordo com a Tania que DRV/r deveria ter sido a escolha e, vale lembrar, que nessas situações de resgate, mesmo em gestante, precisamos priorizar o esquema que será usado para a mãe a fim de alcançar a carga indetectável
ResponderExcluirMarcia Rachid
Continuando o caso:
ResponderExcluirEm outubro de 2009 a paciente iniciou RAL + DRV/r + TDF + 3TC e conseguiu aderir ao esquema.
Maio/2011:
CD4=467/mm3 CV= < L. min
Retirado TDF do esquema
Segue com Raltegravir + DRV/r + 3TC
Nov/2012
CD4=521/mm3 CV= < L. min
Gostaríamos de comentar:
ResponderExcluirA transmissão de vírus resistente afeta a resposta a TARV?
- Vírus mutantes transmitidos, presentes em minoria e não detectados, podem afetar a resposta a TARV
- O impacto da resistência depende do tipo de mutação no início da TARV
- Regime terapêutico
O Consenso brasileiro para adultos vivendo hiv/aids 2013
e genotipagem pré-tratamento
Estudos evidenciaram prevalências das mutações primárias a qualquer classe de ARV: 8,1% e 12,3% - amostras não representativas do país.
Inexistem evidências com metodologia adequada que sustentem de modo inequívoco o benefício da genotipagem pré-tratamento de forma rotineira no público geral com HIV.
O ministério da saúde indica a realização de genotipagem pré-tratamento:
1-Pessoas que tenham se infectado com parceiro em uso de TARV (atual ou pregresso).
2-Gestantes infectadas pelo HIV
Qual o melhor momento para realizar a genotipagem pré-tratamento?
1-Provavelmente na primeira consulta do paciente, mesmo se a TARV não for iniciada em meses ou anos
2-Alternativa: guardar o plasma do paciente e fazer a genotipagem apenas quando for iniciar a TARV.
A presença de algumas mutações, tais como a 215Y, sugerem a existência de outras não identificadas.
A mutação presente no IP em um paciente virgem de tratamento, pode não significar que fora transmitida. Pode ser polimorfismos.
Se existirem uma ou mais mutações associadas a resistência 1ª (ex.: V82A, D30N, I84V, L90M e 150V/L) o tratamento com IP específico está comprometido
A interpretação das mutações secundarias (L10I, A71V, V77I) é mais complicada e pode ou não resultar em transmissão de resistência.
Na resistência 1ª, as mutações podem persistir por meses e, posteriormente, não se tornarem mais detectáveis se não houver a pressão seletiva TARV
A mutação não detectada de uma resistência 1ª, persiste nos reservatórios latentes das células TCD4 e podem reaparecer rapidamente com a TARV
Genotipagem pré-tratamento pode facilitar a escolha da melhor opção terapêutica para pacientes com infecção recente, evitando a seleção de cepas ainda mais resistentes
Sugeriomos as seguintes leituras:
Vamos mandar para o grupo, por email, os artigos relacionados abaixo .
Pilotto JH, Grinsztejn B, Veloso VG, Velasque LS
Friedman RK, Moreira RI, Rodrigues-Pedro A, Oliveira SM, Currier JS,Morgado MG. Moderate Prevalence of Transmitted Drug Resistance Mutations Among Antiretroviral-Naive HIV-Infected Pregnant Women in Rio de Janeiro, Brazil AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES 2013. 29(4):681-6. DOI: 10.1089/aid.2011.0333
Inocencio L,Pereira AA, Sucupira MCA, Fernandez JCC,Jorge CP, Souza DFC, Fink HT, Diaz RS, Becker IM, Suffert TA,Arruda MB, Macedo O, SimãoMBG and TanuriA.Brazilian Network for HIV Drug Resistance Surveillance: a survey of individuals recently diagnosed with HIV. Journal of the International AIDS Society 2009, 12:20
RESISTANCE TESTING IN HIV: AN IN-DEPTH SERIES. iMED Options. Release Date: April 28, 2004
Silvia May e Verônica Rocha
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