Motivo da discussão
1- Discutir esquemas de tratamento num paciente com comorbidades (diabetes mellitus);
2- Discutir o impacto do uso de NRTI e IP/r no contexto de indução e/ou potencialização de alteração metabólica significativa (DM insulino-dependente);
3- Discutir as possibilidades (real e logística) de se compor um esquema de resgate sem NTRTI num paciente diabético, com alteração renal e já exibindo resistência extensa para esta classe.
Caso :
- Paciente masculino, 39 anos (hoje), atividade profissional que exige atividade física.
- anti-HIV+ desde outubro/99.
- Critérios para diagnóstico de AIDS na ocasião do diagnóstico sorológico - nadir CD4 de 5/mm³, Sarcoma de Kaposi.
- Diagnóstico clínico e laboratorial de Diabetes Mellitus desde agosto/2003 (poliúria, polidipsia, glicemia de jejum 299 mg/dl na ocasião). Vinha em uso de Glibenclamida + Metformina até 2005, quando trocou para Glimepirida + Metformina (mantendo glicemia de 140 mg/dl, em média e creatinina de 1.0 mg/dl). Fazia uso também de Captopril (HAS + proteinúria).
Urina de 24h de outubro de 2006 mostrando proteinúria/24h de 2310 mg, microalbuminúria e ClCreat 82.8 ml/min.
Em setembro/07, associou Vildagliptina para o tratamento de DM, mas devido ao alto custo desta (uso irregular), acabou necessitando de Insulina NPH em junho/08. Nesta ocasião, a Cr sérica já estava em 1.3 mg/dl.
Atualmente, está em uso somente de Insulina NPH 40 + 30 UI e Captopril 50mg 3x/dia.
Últimos exames de 30/11/10 com Glicose 179 mg/dl, Ur 34 mg/dl, Creat 1.2 mg/dl (Clearance estimado em 106.37 ml/min - paciente jovem e pesando 91 Kg).
TARV com AZT/3TC + DDI EC + LPV/r (vide histórico abaixo), com exames recentes mostrando CD4 716/mm³ (25.17%) e CV <>Histórico de TARV:
08/NOV/99: AZT + ddI + NVP (CD4+ 5; CV 540.000)
25/JAN/00: AZT + ddI + NVP + NFV (CD4+ 65; CV 1.400)
04/JUL/02: d4T + 3TC + EFZ (CD4+ 117; CV 20.000)
20/AGO/03 a 16/OUT/03: SEM TARV
Teste de resistência:
PhenoSense GT (Geno + Feno) de 15/JUL/03 (Exame realizado como ‘screening’ do protocolo da Capravirina, para o qual o paciente não foi considerado elegível):
TR: M41L, D67N, K70R, L74L/I, M184I, T215F, K219Q
IP: L10F, D30N, L63P, A71V, V77I, N88D
17/OUT/03: TDF + ddI + LPV/r (na ocasião, já com diagnóstico de DM)
19/MAR/04: TDF + 3TC + LPV/r (CD4+ 55; CV 440)
13/MAI/04: TDF + 3TC + ddI + LPV/r (já com CV <80.
>Comentário:
Paciente jovem, anti-HIV+ e diabético de difícil controle mesmo com insulina, já apresentando alterações renais (Estágio I, pela National Kidney Foundation).
O paciente já acumula muitas mutações a análogos timidínicos (TAM).
Qual seria o impacto do uso do AZT como parte de seu tratamento? E do ddI?
Qual ou quais esquemas você proporia?
1) 3TC + LPV/r + RAL;
2) LPV/r + RAL;
3) 3TC + DRV/r + RAL;
4) DRV/r + RAL;
5) DRV/r + RAL + 3ª droga (MVQ, de acordo com teste de tropismo ou Etravirina)
6) Outro. Qual?
Assinar:
Postar comentários (Atom)
Muito bom caso para discutirmos.
ResponderExcluirGostaria de saber no momento atual:
1- proteinúria.
2- relação proteína/creatinina urinária.
3- Fósforo no sangue e na urina.
Este paciente já tem, pelo menos, 12 anos de infecção, mas, já na ocasião da primeita sorologia estava com CD4 muito baixo e com evento oportunista o que fala a favor de infecção bem mais antiga. Já foi feita dosagem de 25(OH)Vit D3, Ca, PTH, testosterona total e livre?
O paciente já tem histórico de proteinúria desde 2006. Obviamente, já fez outras dosagens desde então, mas preferi pontuar o 1º exame somente para dar uma noção de tempo da alteração renal. Como é acompanhado em unidade pública com recursos laboratoriais limitados, fico na dependência de que ele faça estes exames pelo Plano de Saúde, o que nem sempre acontece. O que chama a atenção é o fato de que seu clearance de creatinina, tanto estimado quanto real, sempre está elevado, o que o coloca na fase I de disfunção renal (National Kidney Foundation), onde o clearance pode realmente estar aumentado, mesmo com disfunção significativa. Ele já está com novo pedido de urina de 24h em mãos para recalcular o ClCreat, proteinúria de 24h, albuminúria e fração excretada de fósforo (embora não faça mais uso de TDF). O cálculo da relação proteína/creatinina nesse caso, a meu ver, fica um pouco fora de contexto, pois ele já apresentava proteinúria > 1g em 2006... Não há dúvida que há 'macro' albuminúria associada, basta pedir diretamente a dosagem de albuminúria nas 24h. Qto aos outros exames, já fez painel hormonal (testosterona total, testosterona livre calculada, testosterona biodisponível calculada, SHBG e LH) num outro momento por conta de disfunção erétil, que vieram normais (possível disfunção por dça microcirculatória do DM descompensado). Ainda não solicitei dosagem de Vit D, PTH e Cálcio. Márcio Fernandes.
ResponderExcluirComo tenho visto pacientes com alterações renais ultimamente...pena que é tão difícil conseguir nefrologista pelo SUS para acompanhamento conjunto....
ResponderExcluirMarcio:
ResponderExcluirObrigada pela resposta. Para mim não havia ficado claro que ainda mantinha proteinúria, por isso a pergunta. Microalbuminúria e relação albumina/creatinina são exames que os pacientes fazem sem maiores problemas na coleta,o que não é o mesmo quando se trata de coleta de urina de 24 horas. Como o TDF já havia saído do esquema, se a disfunção estivesse relacionada a ele, poderia ter revertido.
Agora vou ver cada ponto do caso antes de colocar minha opinião.
Bj
Tânia
Época do diagnóstico:CD4 de 5, SK, provavelmente infecção de longa data- maior risco de doença cardiovascular pela maior reação inflamatória (SMART).
ResponderExcluirInício ARV em Nov 1999- AZT + DDI + NVP- AZT e DDI estão relacionados a diabetes, depois da estavudina, que é a campeã do grupo. Já a NVP foi associada a risco reduzido (estudo D.A.D)
Em 2003- diagnóstico de DM
Nesta ocasião o paciente tinha 32 anos de idade e 4 anos de diagnóstico de infecção pelo HIV. Tinha história familiar de diabetes? É obeso ou sobre peso? Se não, é provável que o diabetes precoce esteja relacionado aos ARV.
Dúvida:Não atingiu supressão virológica de Nov/99 a março 2004?
Sobre o teste de resistência:
É alto o padrão de resistência a ITRN (tem 5 TAM). Presença de 5 TAM significa que a sensibilidade está reduzida em mais de 100 vezes para AZT, 3TC e ABC. Para DDI e d4T também é alto o grau de resistência. Restando apenas alguma ação da combinação TDF + 3TC (reversão parcial da resistência pela presença da 184V), mas o grande número de TAM torna esta ação bem comprometida. Gostaria de saber o resultado da fenotipagem, mas, na minha opinião temos que pensar em retirar ITR em pacientes com tão poucas chances de se beneficiar. A NVP e o EFV estão perdidos- tem falha prévia com ambos. Talvez possa usar ETV. Dos demais, só intermediária a TDF + 3TC. Na protease traz a assinatura do NFV, a 30N e ainda a 88D relacionadas a ele, além da 77I, mas, está bem para os outros IP, com exceção do IDV e SQV.
Talvez deixasse só com 3TC se fosse hoje. Acho que, em 2003, eu teria feito TDF + 3TC + LPV/r mas estou imaginando que este esquema foi feito de acordo com a feno. Me parece que quem segurou mesmo foi o LPV/r, mas está indetectável <80 desde 2004. Ele já estava com CV em torno de 400 em mar/2004. Não tenho certeza que ficou abaixo de 80 em maio pela inclusão do DDI ou se ia chegar lá sem ele. Se pensarmos só em termos de resposta virológica está bem. Estou estimando que está indetectável até hoje. Como será que está agora em termos de CD4?
Inibidores da protease estão relacionados a distúrbios no efeito da insulina no transporte de glicose para o interior das células através do GLUT-4. Já os inibidores da TR provocam disfunção mitocondrial que leva a resistência insulínica.
Este paciente já tem um alto nível de resistência aos ITR e por isso acho que, neste caso, o seu uso é muito mais prejudicial que benéfico. Num contexto onde não tivéssemos outras possibilidades terapêuticas achei que foi necessária a prescrição mas com o que temos hoje, podemos pensar em tirar.
O D.A.D mostrou maior risco de IAM, doença coronariana e AVC em pacientes em us de LPV/r e IDV. Há um pequeno estudo frances que mostrou maior disco de IAM em pacientes em uso de LPV, APV, FPV. Também sabemos que o risco de doença cardiovascular é maior entre diabéticos. Riscos somados.
O futuro pode mostrar que outros IP também vão levar ao mesmo risco, mas, considerando o que sabemos hoje, ao trocar de esquema, preferiria usar DRV/r, que ainda tem a vantagem de ter alta barreira genética.
Seria interessante fazer teste de tropismo e se fosse R5, o uso de maraviroque deveria ser considerado.
Etravirina só usaria se não tivesse outras drogas já que pode ter algum grau de resistência pelo uso prévio de NVP e EFV em falha terap6eutica por mais de 2 anos. Não estou deixando de considerar o efeito residual da ETV demonstrado nos estudos DUET.
Enfim, eu proporia MVQ + DRV/r + RAL se MVQ estivesse disponível (potente, duradouro, menos tóxico. Caso não tivesse MVQ acho que deixaria com 3TC + DRV/r + RAL.
Ai, Tania, adoro quando você escreve esses tratados (rss), mas vamos por partes, como nosso amigo Jack (o estripador): •O paciente em questão começou a ser acompanhado por mim no Serviço em meados de 2006. Sempre gostou de ‘malhar’, além de ter uma profissão que exige preparo físico. Atualmente, devido à lipodistrofia, tem acúmulo de gordura intra-abdominal (que também é fator de risco para doença cardiovascular) e lipoatrofia facial e de mmii, mas é um paciente de estatura elevada (1,80 ou mais) e como tem massa muscular desenvolvida, está pouco coisa acima do peso (91 Kg na última consulta). Quanto à história familiar de DM, tem somente uma avó materna com DM tipo 2, em tratamento farmacológico com Metformina e hipoglicemiante oral (não sabe qual). A mãe dele já é uma senhora e até hoje não desenvolveu DM. Também acredito que os ARV tenham tido um peso importante no desenvolvimento da doença, ou pelo menos na evolução para uso de insulina... •Com relação ao teste de resistência (Geno + Fenotipagem) de 15/JUL/03: Concordo com você quanto à interpretação da Genotipagem: na minha opinião, embora o exame não mostrasse a mutação 210W, não creio que manter o AZT neste esquema com tantas TAM’s tenha algum impacto de fato positivo para este paciente (pelo contrário!). Já o TDF até poderia ter alguma atividade associado ao 3TC (M184I), mas lembre-se que o TDF chegou a fazer parte do esquema de resgate de OUT/2003 a JUL/06, mas foi suspenso devido ao aumento da creatinina sérica + proteinúria. Quanto ao ddI, existe a 74I que, por si só, já confere resistência a ele, sem falar nas outras TAM’s (41L, 67N, 70R, 184I, 215F e 219Q), ou seja, ddI pra mim está perdido e sua manutenção no esquema atual só dificulta o controle do DM. Ele só permaneceu no esquema de resgate porque, de acordo com a Fenotipagem, TDF e ddI eram as únicas drogas do ‘backbone’ que possuíam as melhores curvas de sensibilidade intermediária. Somente por isso ele entrou no esquema em 2003 e ficou até hoje. Na verdade, o LPV/r é a única droga plenamente ativa do esquema, que vem mantendo uma resposta virológica e imunológica sustentada desde então. Gostaria de ressaltar ainda um ponto: embora a associação TDF + ddI não seja mais aceitável, na ocasião os estudos que mostraram uma interação deletéria (> chance de falha virológica e queda de CD4+) ainda não estavam publicados... Muitos pacientes que, como ele, foram voluntários do estudo da Capravirina na ocasião, tiveram seu ‘backbone’ composto de TDF e ddI (escolhidos por Geno e Feno), e responderam muito bem, provavelmente por ação plena do LPV/r, que era a droga de comparação cabeça/cabeça com a Capravirina do estudo. •Praticamente desde a 1ª composição de resgate a partir da Geno/Fenotipagem de 2003, sua carga viral permaneceu < limite mínimo de detecção. Seus últimos exames de 30/NOV/10, mostraram CD4+ 716/mm³ (25.17%) e Carga Viral < 50 cp/ml. •Como o paciente está com CV indetectável, não tenho como pesquisar tropismo neste momento, além de que há uma boa opção de manter um ‘resgate funcionante’ somente com RAL (que o paciente nunca usou) + LPV/R ou DRV/r (também sou simpatizante de substituir o LPV/r por DRV/r, pela maior barreira genética deste 2º; já conversei com o paciente sobre a questão do uso do RTV em cápsula neste caso, mas ele não se opôs). •Agora, gostaria de aproveitar seu ‘gancho’ para levantar uma discussão sobre a manutenção do 3TC num esquema de resgate com DRV/r e RAL. Qual o real benefício disso neste caso, em particular? A meu ver nenhum, posto que ele já está em supressão virológica completa há anos e, nesse caso, a presença do 3TC não iria colaborar em absolutamente nada para a manutenção de um ‘fitness’ viral mais baixo nem para hipersensibilizar algum outro NRTI (leia-se AZT e TDF), já que estas drogas ficarão fora do esquema. Assim, a proposta de simplificação e permanência de um resgate potente seria de fazer apenas DRV/r + RAL. Bjos, Márcio Fernandes.
ResponderExcluirDá para fazer o tropismo genotípico com CV indetectável.
ResponderExcluirO 3TC tem ação residual (Deeks, 2005, Castagna 2004), mas também pode contribuir para lipoatrofia. Talvez, no caso dele, que está em supressão virológica desde 2004 o risco da TR reverter para o tipo selvagem seja muito pequeno e não valha mesmo a pena mantê-lo no esquema. O problema é que me incomoda muito esquemas com 2 drogas. É certo que é admissível 2 drogas ativas em pacientes com elevado perfil de resistência sem outras opções, mas não é o caso. Nosso paciente ainda poderia ter a opção de fazer 3 drogas ativas e que não contribuissem mais, à luz do conhecimento atual, para as comorbidades.
Tania, este estudo do Deeks é bem conhecido. Já o li há bastante tempo e agora dei uma passada rápida no artigo. Não fica claro que o 3TC tenha atividade residual; o que o estudo coloca é que a suspensão do backbone de NTRI esteve associado à aumento na CV, mas o 3TC não era o único NRTI do esquema que foi suspenso; logo, a ação residual pode estar associada a outras drogas da classe, que não o 3TC. A questão da suspensão do 3TC, a meu ver, não é portanto efeito residual da droga, mas a perda da mutação M184V, que leva ao reaparecimento de uma população viral com fitness mais elevado e por consequência mais patogênico, o que em última análise também leva ao aumento da CV. São conceitos completamente diferentes!!!
ResponderExcluirAgora, voltando ao nosso paciente, a manutenção do 3TC no esquema tem pouca ou nenhuma influência, posto que a CV está indetectável há anos. Se trocarmos para 2 drogas plenamente ativas (DRV/r + RAL, com ou sem MVQ), a supressão permanecerá e a presença ou ausência da 184V não mudará nada...
Bjs,
Márcio.
Marcio:
ResponderExcluir- No comentário que coloquei após a sua resposta já te dei razão em relação a tirar o 3TC especificamaente neste caso mas observei que, coerente com o que penso, não me parece lógico deixar o paciente com 2 drogas ativas se temos 3 drogas ativas. Até o momento, todos os cosensos mostram que 3 drogas ativas é melhor que 2.
2- Efeito residual de ITRN é um conceito bem estabelecido. Em relação a Lamivudina, parece que também a mutação a substituição do M por V na posição 184 reduz a capacidade replicativa do vírus.
3- Não há nenhum trabalho que prove que a reversão da resistência do TDF e do AZT quando são administrados junto com a Lamivudina em presença da mutação 184V se deve a presença desta mutação ou a soma dos efeitos residuais destas drogas com o efeito residual da lamivudina. Era isso o que eu queria ver na minha primeira proposta de tese de doutorado. Só para vc saber, como a escolha do grupo a que o paciente ia pertencer era por sorteio, o único paciente que entrou foi um que caiu para ficar com TDF sozinho, claro, com BO e ficou assim 6 meses. Seu CD4 manteve-se estável todo o tempo. Infelizmente um paciente nada representa e como o estudo foi interrompido, nenhuma conclusão pode ser tirada.
4- Há um trabalho pequeno, com 6 pacientes apenas, mas que demonstrou que a CV se elevava quando o 3TC era retirado, antes que ocorresse a reversão 184V para 184M. A série é pequena, mas se você olhas os gráficos do trabalho do Deeks vai ver que nele também a CV sobe logo que se retira o ITRN, antes de dar tempo de haver reversão da mutação e é isso que embasa o conceito de efeito residual. Eu vou anexar os dois trabalhos para todos no e-mail.
5- Enfim, só o que estou dizendo é que a lamivudina tem efeito residual e isso pode ser independente do efeito da mutação 184V sobre o fitness viral.
As referências ditadas aqui são:
Campbell et al. Antiviral Activity of Lamivudine in Salvage Therapy
for Multidrug-Resistant HIV-1 Infection.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:236–42
Deeks et al. Interruption of Treatment with Individual
Therapeutic Drug Classes in Adults
with Multidrug-Resistant HIV-1 Infection.The Journal of Infectious Diseases 2005; 192:1537–44
Fico feliz de podermos discutir.
Bj Tânia
Você está certa, Tânia. Na suspensão de nucs, a CV aumentou antes da reversão da M184V. Assim sendo, mesmo na presença da M184V, havia atividade da lamivudina (Figura 1 do paper).
ResponderExcluirAbraço,
Ricardo Diaz